免疫チェックポイント阻害療法のさらなる効果向上を目指した基盤的がん免疫研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02474
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 玉田 耕治 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00615841)
• 研究分担者: 佐古田 幸美 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30629754) ; 安達 圭志 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40598611)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 癌 / 免疫学

研究実績の概要

これまでの本課題における研究成果より、腫瘍微小環境におけるPD-1を介した免疫抑制メカニズムに関して、1）腫瘍細胞上のPD-L1と腫瘍ストローマ細胞上のPD-L1は両者ともに機能的重要性を有していること、2）腫瘍ストローマ細胞においてPD-L1を介して免疫抑制を発揮する分画は骨髄幹細胞由来の造血系細胞であること、3）PD-L1以外のPD-1リガンドであるPD-L2は、抗PD-L1抗体投与などの外的要因によりPD-L1の機能が阻害されると腫瘍関連マクロファージ上に代償的に発現して免疫抑制作用を発揮すること、を見出して報告した。令和元年度はさらに検討を進め、PD-L1機能を阻止した場合に認められるPD-L2の代償的抑制作用は大腸がんモデルや膀胱がんモデル、肺がんモデルではその作用が認められる一方で、腎細胞がんモデルは全く認められないことが見出された。このように、PD-L2が抗腫瘍免疫抑制において重要性を発揮するかどうかはがん種によって異なることが明らかとなった。第二の研究プロジェクトとして、P815マストサイト―マのモデルにおける腫瘍特異的T細胞から抽出したRNAの次世代シーケンサー解析において、PD-1と連動して発現し、抗腫瘍免疫応答を抑制する新規膜蛋白分子を複数同定した。これらの分子に対する阻害抗体を担癌マウスに投与したところ、一部のマウスにおいて腫瘍増殖の抑制が認められた。このことから、これらの新規分子は治療標的となりうる新規免疫チェックポイント分子である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Non-clinical efficacy, safety, and stable clinical cell processing of iPSC-derived anti-GPC3 CAR-expressing NK/ILC cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda T., Kumagai A., Iriguchi S., Yasui Y., Miyasaka T., Nakagoshi K., Nakane K., Saito K., Takahashi M., Sasaki A., Yoshida S., Takasu N., Seno H., Uemura Y., Tamada K., Nakatsura T., Kaneko S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.14374.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I study of multi-HLA-binding peptides derived from heat shock protein 70/glypican-3 and a novel combination adjuvant of hLAG-3Ig and Poly-ICLC for patients with metastatic gastrointestinal cancers: YNP01 trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M., Hazama S., Tamada K., Udaka K., Kouki Y., Uematsu T., Arima H., Saito A., Doi S., Matsui H., Shindo Y., Matsukuma S., Kanekiyo S., Tokumitsu Y., Tomochika S., Iida M., Yoshida S., Nakagami Y., Suzuki N., Takeda S., Yamamoto S., Yoshino S., Ueno T., Nagano H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02518-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん免疫療法のバイオマーカー-マイクロサテライト不安定性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅津大輔、玉田耕治
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 148(2) ページ: 256-257
• [雑誌論文] 遺伝子改変技術を用いたがん免疫療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 德永良洋、玉田耕治
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 46(6) ページ: 967-973
• [雑誌論文] 固形がんを標的とするCAR-T細胞の新しいプラットフォーム技術 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安達圭志、玉田耕治
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 72(2) ページ: 180-187
• [雑誌論文] Identification of a Promiscuous Epitope Peptide Derived From HSP70. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui H., Hazama S., Tamada K., Udaka K., Irie A., Nishimura Y., Miyakawa T., Doi S., Nakajima M., Kanekiyo S., Tokumitsu Y., Shindo Y., Tomochika S., Yoshida S., Iida M., Suzuki N., Takeda S., Yamamoto S., Yoshino S., Ueno T. and Nagano H.
  • 雑誌名: J. Immunother. 巻: 42(7) ページ: 244-250
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000274.
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん免疫療法の進歩と今後の方向性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田聡、玉田耕治
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24(3) ページ: 215-222
• [雑誌論文] 複合免疫療法のあり方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安達圭志、玉田耕治
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(15) ページ: 109-115
• [雑誌論文] Improved survival of CAR-T and tumor-specific T cells caused by anti-PD-1 scFv-producing CAR-T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M., Sakoda Y., Adachi K., Nagano H. and Tamada K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(10) ページ: 3079-3088
  • DOI: 10.1111/cas.14169.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子改変T細胞を用いた養子免疫療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤駿介、玉田耕治
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271(2) ページ: 193:197
• [雑誌論文] 固形がんに対するIL-7/CCL19産生型CAR-T細胞療法の研究開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安達圭志、玉田耕治
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271(9) ページ: 908-913
• [雑誌論文] Cancer Immunotherapy Targeting Co-signal Molecules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M., Tamada K.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1189 ページ: 313-326
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9717-3_11.
  • 査読あり
• [学会発表] Prime CAR technology, a novel platform of T cell therapy against solid tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: Antibody Engineering & Therapeutics Asia 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 固形がんに対するCAR-T細胞の課題と新戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子改変技術を利用したがん免疫細胞療法の進展と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第30回日本医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫治療って何？－がん免疫療法を正しく理解しよう－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会 市民公開講座
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の進歩と将来展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんに対する次世代CAR-T細胞療法の技術開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がんに対する遺伝子改変免疫細胞療法の最新研究と実用化の動向 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Research landscape of biomarkers associated with immune-checkpoint blockade (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の進展からがん治療の未来を読む (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Research and development of next-generation CAR-T cell technologies (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 81st Annual Meeting of JSH
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current landscape and hurdles in gene-modified T cell therapy against solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of JSCO
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prime CAR technology, a platformer of T cell therapy against solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: KAI International Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Next generation technologies of CAR-T cell therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 10th meeting of ACTO
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent advances and future perspectives of CAR-T cell therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 10th meeting of ACTO
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Advances of CAR-T cell therapy for solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 50th Commemorative International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of next-generation CAR-T cell technologies for solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of JLCS
  • 国際学会 / 招待講演