| 研究課題/領域番号 |
16H02611
|
|---|
| 研究機関 | 徳島大学 |
|---|
研究代表者 |
大高 章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (20201973)
|
|---|
| 研究分担者 |
伊藤 孝司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (00184656)
真板 宣夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 准教授 (00404046)
広川 貴次 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 創薬分子プロファイリング研究センター分子シミュレーションチーム, 研究チーム長 (20357867)
原 孝彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (80280949)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | タンパク性医薬品 / タンパク質チオエステル / タンパク質ヒドラジド / 配列選択的反応 |
|---|
| 研究実績の概要 |
次世代型タンパク性医薬品を開発するためには、種々の反応性を有する官能基が多数存在するタンパク質分子中からある特定の官能基を選択的に選別して、これに対して適当な化学反応を施すことが必須である。すなわち必要とされる反応システム系は、配列選択的に特異的反応性ユニットを導入することが必須となる。そこで我々はまず特異的反応を可能とする官能基としてチオエステルを選択し、このチオエステルユニットをタンパク質中に自在に導入可能な反応システム開発を目指すことにした。タンパク質チオエステルは、タンパク質を部位特異的に修飾し、均一な修飾複合体を得る上で極めて有用な合成中間体である。しかしながら天然タンパク質を自在にチオエステルに変換する方法論はほとんど存在しないのが現状であった。そこで化学的方法論を利用した天然ペプチド配列のチオエステルへの変換反応を研究の中心課題に据え研究を行った。すなわち天然アミノ酸のみを含むペプチド配列のみからなるペプチド配列のチオエステルへの変換について検討を加えた。特定ペプチド配列へのNi配位と連続する４つのアシル基転移反応を利用する方法論を開発し、さらに本方法論の汎用性の向上に努めた。さらに別の方法論として、ペプチド配列中の特定のシステイン残基のみをS-シアノ化し、引き続いてヒドラジンのより当該シアノシステイン部分を開裂し、ペプチドヒドラジドに変換する方法論の確立に成功した。現在、本手法の一般化に挑戦している。また上記二つの方法論以外にヒドラジン存在下において酵素加水分解反応を行うことでペプチドヒドラジドの取得が可能であるとの初期実験データーを得ている。現状ではその適応は20残基程度までのペプチドに限定されているので、現在その応用展開をさらに進めている。なおペプチドヒドラジドは官能基選択的にチオエステルへの変換が可能な合成中間体である。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
次世代型タンパク質医薬品を創製するうえでタンパク質チオエステルは極めて有用な合成中間であると考え、これに用意に誘導可能なタンパク質ヒドラジドの配列選択的合成について検討を加えた。その結果、現状ではタンパク質レベルへの展開は未達成であるものの、天然アミノ酸からのみなる特定配列をペプチドヒドラジドに変換する反応3種類を見出した。更なる条件検討、実際のタンパク質分子への適応と課題はあるものの、基盤反応を見出すことができたことから、研究計画はおおむね順調に進展していると判断している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
3種類のペプチドヒドラジドを与える反応の条件検討とタンパク質分子への適応がまず最初の大きな課題である。反応性、溶解性と克服すべき課題は山積しているが、個々の反応の長所短所を見極めつつ反応最適化に挑戦する。次に100～150残基程度の小タンパク質を対象とし、選択的修飾反応を試みる。現在、我々は別の研究課題として自然免疫賦活化作用を有するケモカインCXCL14の機能解析を進めており、このCXCL14研究に本研究成果を投入する予定である。
|
