研究課題
脂質は食品から摂取される重要な環境因子であると同時に、生体内で常に代謝を受け、時空間的に生命応答を制御する環境応答因子でもある。本研究では、申請者が世界に誇るPLA2関連リパーゼ群の遺伝子改変マウスにリピドミクスを展開することで、各酵素により動員される脂質の役割を体系化し、脂質を基軸とした健康環境調節の統一的理解を目指す。当該年度は以下の結果を得た。皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路：昨年論文発表したアシルセラミド合成酵素PNPLA1に加えて、PLA2G3が表皮バリアの恒常性（項目3と関連）、PLA2G2Fがアトピー性皮膚炎の増悪に関わることを見出した。更に、皮膚特異的に発現しているリパーゼ(PLA2G4D, PLA2G4E, ABHD12B)の欠損マウスの表現型解析を開始した。2. 消化管上皮の恒常性と疾患に関わる新規脂質経路： 大腸上皮のPLA2G3が炎症・腫瘍促進性のリゾリン脂質を動員して大腸炎、大腸癌の促進に関わることを発見した。3. 局所脂質代謝を介した遠隔組織変容：皮膚バリア異常から２型免疫の亢進、アトピー性皮膚炎を経て喘息へと進展するアレルギーマーチについて、皮膚特異的PLA2G3欠損マウスを用いて解析中である。更に、腸管限局型酵素PLA2G2AやPLA2G10の欠損マウスにおいて腸内細菌叢が変化すること、遠隔の皮膚や脂肪組織に表現型が顕在化することを見出し、腸内細菌叢と表現型の関連を精査中である。4. 生体膜リン脂質の新規環境整備機構：生体膜リン脂質を構成単位に細断し再利用するリン脂質再生経路について、本経路に関わるリゾホスホリパーゼPNPLA6, PNPLA7の組織特異的欠損マウスの作出を行った。PNPLA7欠損マウスは肝臓の表現型が顕著であり、トランスクリプトーム・メタボローム解析を進めている。
2: おおむね順調に進展している
昨年度に新しい所属機関に異動したため、これに伴う欠損マウスの凍結胚からの復元に時間を要し、当初予定していた研究計画の一部については遅れが生じている。一方で、当初は予想していなかった新しい発見もあり、総合的に見て本研究は概ね順調に進んでいると評価できる。
前年度までの研究進捗状況を踏まえ、本年度は以下の解析を行う。1.皮膚の新規脂質経路：本研究の過程で新たに作出した皮膚特異的リパーゼ(PLA2G4D, PLA2G4E, ABHD12B)の欠損マウスの皮膚の表現型解析ならびにリピドミクス解析を行い、皮膚疾患と関連する新しい脂質代謝経路を同定する。また、既に乾癬との関連を明らかにしているPLA2G2Fについて、新たにアトピー性皮膚炎および皮膚創傷治癒における役割を解明する。更に、表皮バリア形成におけるPLA2G3の責任脂質を同定する。2.皮膚環境から全身への遠隔組織変容：上記1と関連して、皮膚特異的PLA2G3欠損マウスにおけるアトピー皮膚炎・喘息の表現型を精査し、アレルギーマーチにおける脂質の新機能を確立する。さらに、同じく皮膚特異的PLA2G3欠損マウスで観察される肥満改善の表現型について、肥満と拮抗することが知られている２型免疫の亢進との関連を中心に解析する。3.大腸環境から全身への遠隔組織変容：PLA2G2A、PLA2G10の欠損マウスにおける腸内細菌叢の変化と皮膚や脂肪組織の表現型の関連について、細菌ゲノム解析やメタボローム解析を通じて解明する。4.生体膜リン脂質の新規環境整備機構： リゾホスホリパーゼPNPLA6 & PNPLA7の肝臓、脂肪組織、脳、及び免疫系における役割について、組織特異的欠損マウスを駆使して解析する。さらに、リゾホスホリパーゼの下流で働く候補酵素の一つであるGDE5の欠損マウスを作出し、その表現型をPNPLA6/7の欠損マウスと比較検証する。
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すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 6件、 招待講演 9件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)
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