DNMT1によるポリコム抑制ドメインの形成及びその生物学的な意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02622
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 古関 明彦 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40225446)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: DNMT1 / ポリコム群遺伝子 / CpGアイランド / NP95/UHRF1 / RNF20

研究実績の概要

E3ユビキチン化酵素のNP95とDNA維持メチル化酵素のDNMT1が複製フォークで機能的に連携することによってDNAメチル化を継承することを示した。そこで我々は、マウスのES細胞でDNMT1を欠損させ、DNMT1とNP95との相互作用を人為的に解消させた。DNMT1欠損細胞では、ポリコム因子群の標的である発生・分化関連遺伝子が脱抑制した。驚くべきことに、転写の脱抑制は、NP95が重要な役割を持つことが明らかになった。具体的に、NP95はポリコム群の重要な因子であるEEDをユビキチン化し、プロテアソームを介してEEDを分解する。EEDは、H3K27me3を促進することにより、遺伝子の転写を抑制するが、NP95によるEED分解はその経路を阻害し、転写の脱抑制に寄与する。すなわち、DNMT1とNP95の機能的なリンクは、DNAメチル化を維持すること以外にも、ポリコム群を介した転写抑制に貢献していることが示唆された（Sharif、古関ら、論文準備中）。
我々は、RNF20というH2Bubを制御するE3ユビキチン化酵素の機能にも着目し、RNF20を欠損させたES細胞を作製した。RNF20は、S期の初期に複製するDNA領域（early replicating region: ERR）の制御に関与する（Sharif,古関ら、未発表）。DNA複製起点（origin）の制御にH4k20me1というヒストン修飾が寄与するが、その上流にはRNF20を介したH2Bubが存在する。驚くべきことに、レトロトランスポゾンというノンコーディング配列が、H2Bubの集積に重要な役割を持つことが示唆された。我々の予備研究から、ノンコーディング配列とE3ユビキチン化酵素との新たなリンクが明らかになり、それによってDNA複製タイミングが形成されるという興味深い現象が明らかになった（Sharif、古関ら、論文準備中）。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Functional annotation of human long noncoding RNAs via molecular phenotyping (2020)
  • 著者名/発表者名: Ramilowski Jordan A.、Yip Chi Wai、Agrawal Saumya、Chang Jen-Chien、Ciani Yari、Kulakovskiy Ivan V.、…Carninci Piero
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 30 ページ: 1060～1072
  • DOI: 10.1101/gr.254219.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Yotaro、Kon Ayana、Sakata Toyonori、Nakagawa Masahiro M、Nakazawa Naotaka、Kakuta Masanori、…Ogawa Seishi
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 10 ページ: 836～853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T, Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I, Sharif J, Koseki H, Koni PA, Raman I, Li QZ, Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T, Kawakami E, Baba Y, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 ページ: 950～961
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0700-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status (2020)
  • 著者名/発表者名: Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K, Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 845～854
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human gain-of-function STAT1 mutation disturbs IL-17 immunity in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamaura Moe、Satoh-Takayama Naoko、Tsumura Miyuki、Sasaki Takaharu、Goda Satoshi、Kageyama Tomoko、Hayakawa Seiichi、Kimura Shunsuke、Asano Takaki、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Ohara Osamu、Okada Satoshi、Ohno Hiroshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 259～272
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of BMP7 produced by group 2 innate lymphoid cells on adipogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyajima Yurina、Ealey Kafi N、Motomura Yasutaka、Mochizuki Miho、Takeno Natsuki、Yanagita Motoko、Economides Aris N、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 407～419
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pivotal role of CD103 in the development of psoriasiform dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukui Takehito、Fukaya Tomohiro、Uto Tomofumi、Takagi Hideaki、Nasu Junta、Miyanaga Noriaki、Nishikawa Yotaro、Koseki Haruhiko、Choijookhuu Narantsog、Hishikawa Yoshitaka、Yamashita Yoshihiro、Sato Katsuaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65355-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep phenotyping of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome in Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitami T, Fukuda S, Kato T, Yamaguti K, Nakatomi Y, Yamano E, Kataoka Y, Mizuno K, Tsuboi Y, Kogo Y, Suzuki H, Itoh M, Morioka MS, Kawaji H, Koseki H, Kikuchi J, Hayashizaki Y, Ohno H, Kuratsune H, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77105-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDCA7 and HELLS suppress DNA:RNA hybrid-associated DNA damage at pericentromeric repeats (2020)
  • 著者名/発表者名: Unoki Motoko、Sharif Jafar、Saito Yuichiro、Velasco Guillaume、Francastel Claire、Koseki Haruhiko、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74636-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Polycomb group protein Ring1 regulates dorsoventral patterning of the mouse telencephalon (2020)
  • 著者名/発表者名: Eto Hikaru、Kishi Yusuke、Yakushiji-Kaminatsui Nayuta、Sugishita Hiroki、Utsunomiya Shun、Koseki Haruhiko、Gotoh Yukiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19556-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tet DNA demethylase is required for plasma cell differentiation by controlling expression levels of IRF4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii Kentaro、Tanaka Shinya、Hasegawa Takanori、Narazaki Masashi、Kumanogoh Atsushi、Koseki Haruhiko、Kurosaki Tomohiro、Ise Wataru
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 683～690
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ポリコム群による抑制ドメインの複製機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古関 明彦
  • 学会等名: 第１回新学術領域「非ゲノム情報複製」領域会議
• [学会発表] Polycomb in haematipoietic differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: 古関 明彦
  • 学会等名: The Chromatin and Epigenetics biweekly virtual seminar series, Tsinghua University
  • 国際学会 / 招待講演