| 研究課題/領域番号 |
16H02622
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
古関 明彦 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40225446)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | DNMT1 / ポリコム群遺伝子 / CpGアイランド / NP95/UHRF1 / RNF20 |
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| 研究成果の概要 |
哺乳類では、CpG配列はDNAメチル化とポリコム群による転写抑制の標的になる。これら２つのメカニズムの関係を明らかにするために、DNAメチル化に必要なNP95とDNMT1のポリコム群に対するインパクトを解析した。DNMT1欠損細胞では、ポリコム因子群の標的となる発生関連遺伝子が脱抑制し、この脱抑制は、NP95を必要とすることが明らかになった。NP95はポリコム群蛋白EEDをユビキチン化し、プロテアソームを介してEEDを分解する。DNMT1は、NP95と結合することでEEDの過剰な分解を制御することが示された。DNAメチル化維持メカニズムは、ポリコム群を介した転写抑制に寄与することが示された。
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| 自由記述の分野 |
発生学、遺伝学、免疫学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CpG配列を介したエピジェネティック制御は、発生過程だけではなくがんなどの発症にも強く寄与すること、さらには、その創薬標的になりうることは長く考えられてきた。しかしながら、CpG配列にどのような因子群が作用するのかについて多くのことは知られていなかったため、現実的な創薬戦略の確立には至っていなかった。DNAメチル化制御とポリコム群の間の機能的な連関が明らかになることにより、これらのメカニズムが新たな介入点になりうることが実証された。また、臨床で使用が始められつつあるメチル化阻害剤やポリコム阻害剤の適応拡大や副作用のメカニズム理解に貢献しうる。
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