研究課題
本研究では、『統合分子病態仮説』の提唱にむけて、申請者が2007年に発表して以後、現在に至るまで研究を続けて来た『Hippo pathway障害による能動的ネクローシス』を、機能障害から細胞死に至る連続的変性過程を統合的に説明する分子病態として概念を拡張し再定義する。加えて、Hippo pathwayへの分子的介入によるマウスモデルの治療実験を行い、アプローチの実効性を証明して、本研究の次の段階においてトランスレーショナル研究につなげることを目的とする。平成２９年度までに、下記の３項目を行った。１）網羅的手法による神経細胞機能障害を誘導する遺伝子の同定、２）Hippoネクローシスを直接誘導する鍵分子の同定、３）機能障害からHippo細胞死へシフトする分子スイッチ機構の解明。この結果、１）２）からは、Hippo細胞死を制御する新たな候補分子として、YAP, LATS, Plk1に加えて、hnRNPA2B1, hnRNPAB, Httを得た。また、YAP発現ウィルスをハンチントン病モデルマウスに投与することにより、Hippo細胞死をin vivoで抑制できることを示した。また、３）については、YAPの異なる部位のリン酸化（Thr77とSer127）が結合相手になる転写因子をTEADからp73へスイッチする機能に関わることを明らかにした。さらに、本年度は、Hippo細胞死がin vivoで起きていることを、ハンチントン病モデルマウスおよびヒトハンチントン病患者死後脳の超微形態観察によって示し、YAPdeltaC（機能的にはYAPと同等と考えられる）の発達期の発現が成熟後の神経変性過程に影響することをマウス遺伝学的に示した。
1: 当初の計画以上に進展している
平成２９年度計画の大半は、平成２８年度に終了し論文化した。さらに、平成３０年度計画に当初含まれなかったヒト患者・モデルマウスの脳の超微形態観察により、in vivoでのHippo細胞死・TRIADの存在を証明した。
最終年度に向けて、当初計画に沿って、疾患を超えたHippo細胞死・TRIADの神経変性への関与を解析する。
すべて 2018 2017 その他
すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 5件、 招待講演 12件) 図書 (2件) 備考 (2件) 産業財産権 (3件) (うち外国 2件)
ACS Chemical Neuroscience
巻: 9 ページ: 636～638
10.1021/acschemneuro.8b00119
Thyroid
巻: 28 ページ: 395～406
10.1089/thy.2017.0331
Nature Communications
巻: 9 ページ: 433
10.1038/s41467-018-02821-z
Clinical Neuroscience Vol.36 No.2
巻: 36 ページ: 213～215
Magnetic resonance in medical sciences
巻: 17 ページ: 128～144
10.2463/mrms.mp.2017-0031
巻: 8 ページ: 1864
10.1038/s41467-017-01790-z
Neurochemistry International
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1016/j.neuint.2017.06.005
Proceeding of Japan Academy Series B Physical and Biological Sciences
巻: 93 ページ: 361～377
10.2183/pjab.93.022
Acta Radiologica Open
巻: 6 ページ: 1～6
10.1177/2058460117703816
BRAIN and NERVE
巻: 69 ページ: 925～932
10.11477/mf.1416200844
実験医学増刊 vol.35 No.12
巻: 35 ページ: 198～203
http://www.tmd.ac.jp/npat/
http://www.tmd.ac.jp/cbir/
