| 研究課題/領域番号 |
16H02656
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
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| 研究分担者 |
豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
野崎 洋明 新潟大学, 医歯学系, 助教 (20547567)
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496)
小山 哲秀 新潟大学, 医歯学系, 助教 (90622209)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 認知症 |
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| 研究実績の概要 |
認知症の克服は喫緊の課題であり、脳血管性認知症は主因の一つである。この病変として、脳の小血管が注目され脳小血管病と称される。この病態として、従来は血管閉塞機転が唱えられてきたが、近年、脳小血管の機能である神経活動依存性血流調節機構の障害が唱えられている。この機構は、脳小血管の平滑筋や周皮細胞により担われる。脳小血管病では、これらの変性を伴うが、この変性の分子病態は不明である。我々は遺伝性脳小血管病の原因遺伝子HTRA1を単離し、本症が transforming growth factor (TGF)-βシグナルの亢進によることを明らかとした。さらにHTRA1欠損マウスが、孤発性脳小血管病類似の平滑筋・周皮細胞の変性を伴う小血管病変を示すことを見出した。本マウスにて脳小血管病の分子病態、特に、TGF-βシグナルによる小血管障害機構と、それによる活動依存性血流調節障害を明らかとし、脳小血管保護の視点から認知症への介入を目指す。昨年度は、小血管病変病理の分子病態機序の解明を目的として、小血管病理変化の経時的検討に取り組み、内膜の肥厚、中膜の変性、内弾性板の異常の経時的変化を明らかとした。さらに内膜肥厚部にTGF-βを含むlatency associated peptide (LAP) が結合することを示した。また、中膜変性の主体が平滑筋細胞の収縮能力の減弱であることを示唆する所見を得た。さらに周皮細胞が内皮細胞から遊離していることを示した。本年度は、血管病変の分子病態機序を明確とするために、TGF－βの阻害剤の投与による、血管病変の変化を検討し、一部の阻害剤が脳小血管病変に対し保護的に働くことを見出した、さらに血管内皮細胞、平滑筋細胞特異的に蛍光タンパク質を発現するマウスとの掛け合わせで、内皮細胞、平滑筋細胞の変化を検討するため、マウス脳組織の透明化技術について検討を加えた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通り、小血管の変化を検討し、また有効な薬物を見出しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度に当たる今年度は、血管病変の分子病態機序を明確とするために、TGF－βの阻害剤の投与による、血管病変の変化について、生化学的、免疫組織化学的、機能的な解析を加え、脳小血管病への治療戦略を検討する。すでに、一部の阻害剤が脳小血管病変に対し保護的に働くことを見出しており、個体数を増加させ、その効果を検討する。また、血管内皮細胞、平滑筋細胞特異的に蛍光タンパク質を発現するマウスとの掛け合わせでえたマウスについて、内皮細胞、平滑筋細胞の全脳に亘る変化を、マウス脳組織の透明化技術を用い検討する。
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