血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の病態解明と診断・治療法開発をめざす統合的アプローチ

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02660
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 / RHOA / TET2 / VAV1

研究実績の概要

主要なT細胞リンパ腫である血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)について、(１)血清診断法確立による生検前診断、(２)新規ゲノム解析、(３)マウスモデル作製、(４)シグナル異常解明と治療法探索、を目的とする研究である。本年度は以下の成果が得られた。
(１) AITL腫瘍組織由来DNAで高頻度（60-70%）に同定されるRHOA遺伝子の一アミノ酸置換変異（G17V RHOA）の診断法について、ddPCR法とPNA-LNA法を比較し、両者の検出感度と特異度が同等であることを示した（Cancer Sci 109:1682-9, 2018）。 (２) 32例のAITLまたは類似カテゴリーである末梢性T細胞リンパ腫ー非特定型（PTCL-NOS）の腫瘍サンプルを用いて全エクソンシークエンスを行い、解析中である。結果の一部は、2019年10月に開催される日本血液学会で発表予定である。(３) 前年度に確立したマウスAITLモデル（Tet2遺伝子破壊とG17V変異RHOA発現による）のヌードマウスへの移植系を用い、ダサチニブの抗腫瘍効果を示した。この結果については投稿中である。(４) 前年度G17V変異RHOAがVAV1のリン酸化亢進を介してT細胞受容体シグナルを増強することを示した（Leukemia 32:6940702, 2018）が、本年度はAITLにおけるVAV1変異あるいは融合遺伝子形成に注目した研究を行なった。これらの変異あるいは融合VAV1をT細胞で発現するマウスを作製し、これらのマウスがT細胞リンパ腫を発症することを観察している。現在本リンパ腫の詳細な解析を行うとともに、本腫瘍由来の細胞株を用いて治療標的を探索中である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic evidence implies that primary and relapsed tumors arise from common precursor cells in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Kusakabe Manabu、Nanmoku Toru、Suehara Yasuhito、Matsuoka Ryota、Noguchi Masayuki、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Muratani Masafumi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 401～407
  • DOI: 10.1111/cas.13848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Droplet digital polymerase chain reaction assay and peptide nucleic acid-locked nucleic acid clamp method for RHOA mutation detection in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanzima Nuhat Sharna、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Komori Daisuke、Hattori Keiichiro、Suehara Yasuhito、Fukumoto Kota、Fujisawa Manabu、Kusakabe Manabu、Matsue Kosei、Wakamatsu Hirotake、Shimadzu Mitsunobu、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1682～1689
  • DOI: 10.1111/cas.13557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Hattori Keiichiro、Nanmoku Toru、Itoh Takayoshi、Kaji Daisuke、Yamamoto Go、Abe Yoshiaki、Narita Kentaro、Takeuchi Masami、Matsue Kosei、Sato Taiki、Noguchi Masayuki、et al.、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 ページ: e241～e244
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.178830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TP53 mutations found in the serum of malignant lymphoma patients at remission derive from clonal hematopoiesis rather than minimal residual disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Suehara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Keiichiro Hattori, Taiki Sato, Masayuki Noguchi, Tatsuhiro Sakamoto, Manabu Kusakabe, Naoki Kurita, Takayasu Kato, Yasuhisa Yokoyama, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 2018 ASH Meeting on Lymphoma Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of Dasatinib in an Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma Mouse Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Manabu Fujisawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Droplet digital PCR and PNA-LNA clamp method for RHOA mutation detection in peripheral T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sharna Tanzima nuhat, 坂田（柳元）麻実子，小森大輔，服部圭一朗，福本浩太，藤澤 学，末永孝生，若松宏武，島津光伸，千葉 滋
  • 学会等名: 第58回 日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 末原 泰人, 坂田（柳元）麻実子，服部圭一朗，伊藤孝美，梶 大介，山本 豪，末永孝生，佐藤泰樹，野口雅之，千葉 滋
  • 学会等名: 第58回 日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] Genetic evidence implying the common precursor cells for primary and extra-central nervous system relapsed tumors in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Hattori, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Tohru Nanmoku, Yasuhito Suehara, Ryota Matsuoka, Masayuki Noguchi, Yasuhisa Yokoyama, Takayasu Kato, Naoki Kurita, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Shingo Takano, Eiichi Ishikawa, Akira Matsumura, Masafumi Muratani, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 23rd Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] New waves in graft-versus-host disease control: information posted from Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Chiba
  • 学会等名: 9th Asian Cellular Therapy Organization Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] プレシジョン・メディシン ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 千葉 滋、他54名（分担執筆）
  • 総ページ数: 373ページ
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 978-4-86043-580-6
• [備考] 筑波大学血液内科
  • URL: http://www.ketsunai.com