アミノ酸による造血幹細胞制御と新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02661
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (40175485)
• 研究分担者: 山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50625580)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / BCAA / アミノ酸バランス / 骨髄移植

研究実績の概要

本研究プロジェクトでは、必須アミノ酸の一つであるValineが造血幹細胞の増殖/生存に必要であるという申請者等の2016年の発見を基に、本研究期間内に造血幹細胞のValine依存性のメカニズムの解明、造血幹細胞以外の組織幹細胞の維持・増殖に対するValineならびに他のアミノ酸の影響、Valine摂取制限を利用した造血幹細胞移植法の確立、ヒト造血幹細胞ならびに白血病幹細胞のValine依存性の有無の解明、について研究を行った。これらの結果から造血幹細胞とニッチの相互作用の機構を統合的に理解するとともに、白血病に対する画期的な治療法の開発を目指した。具体的には以下のような成果が得られた。
1)BCAAのバランスにおける造血幹細胞の制御
バリンはアミノ酸の中でBCAAという種類に属しているアミノ酸であることから、他のイソロイシンやロイシンのようなBCAAとの生体内バランスが重要ではないかと仮説を立て、様々なBCAAのバランス条件下で造血幹細胞を培養し解析を行った。その結果、ある程度のバリン濃度にも関わらずイソロイシンやロイシンが非常に高い濃度である場合は造血幹細胞の細胞周期が抑制された。一方で、バリンがなくイソロイシンやロイシンも低濃度の培養条件下では造血幹細胞の細胞抑制が確認できなかった。以上のことからBCAAのバランスによって造血幹細胞が制御可能であることが示唆された。
2）BCAA摂取制限を利用した造血幹細胞移植法の確立
バリン欠損餌を与えたマウスの生体内では造血幹細胞が通常の餌群と比較して優位に減少することが明らかとなっているが、脳など神経系細胞の異常が報告されている。しかし、BCAA欠損餌では骨髄内の造血幹細胞が減少するが、その他の異常は見つからず、より安全なコンディションが必要としない移植技術を提唱できた。これらの研究結果は2018年論文により報告した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Changing concepts in hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Wilkinson AC, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Science 巻: 362 ページ: 895-896
  • DOI: 10.1126/science.aat7873.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated Stress Response Activity Marks Stem Cells in Normal Hematopoiesis and Leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: van Galen P, Mbong N, Kreso A, Schoof EM, Wagenblast E, Ng SWK, Krivdova G, Jin L, Nakauchi H, Dick JE.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 25 ページ: 1109-1117
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Using patient-derived iPSCs to develop humanized mouse models for chronic myelomonocytic leukemia and therapeutic drug identification, including liposomal clodronate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taoka K, Arai S, Kataoka K, Hosoi M, Miyauchi M, Yamazaki S, Honda A, Aixinjueluo W, Kobayashi T, Kumano K, Yoshimi A, Otsu M, Niwa A, Nakahata T, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 15855
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34193-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Vascular Endothelial Cells and Hematopoietic Cells by Blastocyst Complementation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka S, Umino A, Sato H, Hayama T, Yanagida A, Mizuno N, Kobayashi T, Kasai M, Suchy FP, Yamazaki S, Masaki H, Yamaguchi T, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 11 ページ: 988-997
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.08.015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Designing Motif-Engineered Receptors To Elucidate Signaling Molecules Important for Proliferation of Hematopoietic Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka S, Lai CY, Otsu M, Nakauchi H, Nagamune T, Kawahara M.
  • 雑誌名: ACS Synth Biol. 巻: 7 ページ: 1709-1714
  • DOI: 10.1021/acssynbio.8b00163.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spred 1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M, Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi H, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 22 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Branched-chain amino acid depletion conditions bone marrow for hematopoietic stem cell transplantation avoiding amino acid imbalance-associated toxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wilkinson AC, Morita M, Nakauchi H, Yamazaki S.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 63 ページ: 12-16
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2018.04.004.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Large-Scale Clonal Analysis Resolves Aging of the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, R., Wilkinson, A.C., Ooehara, J., Lan, X., Lai, C.Y., Nakauchi, Y., Pritchard, J.K., and Nakauchi, H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 ページ: 600-607
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.03.013.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Physiological Srsf2 P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kon, A., Yamazaki, S., Nannya, Y., Kataoka, K., Ota, Y., Nakagawa, M.M., Yoshida, K., Shiozawa, Y., Morita, M., Yoshizato, T., Sanada, M., Nakayama, M., Koseki, H., Nakauchi, H., and Ogawa, S.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 131 ページ: 621-635
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-762393
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Ex vivo expansion of hematopoietic stem cells: Dream or reality? (2019)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: Prof. Ken-ichi Arai Memorial Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞から臓器をつくる： 国境を跨いだ挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: ＮＰＯ健康医療開発機構 細胞医療の時代2018シリーズ 「第7回 細胞移植から臓器移植へ」
  • 招待講演
• [学会発表] Stable ex vivo HSC expansion: dream or reality? (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Cambridge Stem Cell Symposium: UK CSCIS Opening Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clonal analysis of young and aged hematopoietic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Mini Symposium at Lund University
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-531993
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US16/323106
  • 外国
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: EP17837079.7
  • 外国
• [産業財産権] 造血幹細胞を減少させる組成物およびその製造方法 (2018)
  • 発明者名: 中内啓光、山崎聡、田矢裕規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第6449909号