ホルモン応答性なTopII依存的DNA切断修復異常による病態メカニズムの解明

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02953
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 笹沼 博之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00531691)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ゲノム / ゲノム編集 / 相同組換え / DNA損傷修復 / DNA二重鎖切断 / ステロイドホルモン / トポイソメラーゼ2

研究成果の概要

本研究の目的は、エストロゲンによって生じるDNA損傷の原因とその修復分子機構の解明にあった。本研究によって、性ホルモンが、DNA二重鎖切断端に共有結合したTop2(Top2 cleavage complex, Top2cc)を大量に作ること、その修復にBRCA1が重要な働きをしていることを見つけた。BRCA1は、Top2ccをDSB末端から切除するMRE11ヌクレアーゼの制御因子であることも明らかにした。以上の結果は、BRCA1を欠損すると、エストロゲンのDNA毒性が増強することを示す。BRCA1欠損によるエストロゲンのDNA毒性の増強は、乳がん卵巣がんを選択的に起こすのかを説明できる。

自由記述の分野

放射線生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

家族性乳がん卵巣がん症候群は、30代ぐらいから発がん率が上昇します。BRCA変異がなぜ女性臓器特異的がんを発症するかはわかっていませんでした。エストロゲンは、細胞増殖促進作用があることは知られていましたが、DNAを傷つける毒性については知られていませんでした。本研究では、BRCA1が欠損することによってエストロゲンのDNA毒性が増強し、発がんに繋がることを明らかにしました。