脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子を標的とした肥満高血圧の新規診断・治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H03252
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アルドステロン / 肥満 / 高血圧 / 脂肪細胞 / CYP11B2

研究実績の概要

メタボリック症候群・肥満患者における高血圧の制御は、国民の健康寿命延伸・医療費削減の両面から喫緊の課題である。近年、脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子が直接副腎に作用することによりアンジオテンシンIIとは独立してCYP11B2発現・アルドステロン分泌を亢進させ、肥満高血圧症の原因となっている可能性が示唆されている。本研究の目的は、同因子を単離・同定して機能解析を行った後、同因子を標的とした肥満高血圧症の新規創薬を進めることである。まず、ヒト副腎腫瘍由来H295R細胞に脂肪細胞より取得した培養上清を添加し、CYP11B2の発現誘導を指標に分子量による分画を行った。その結果、CYP11B2発現誘導能を有する画分を見出した。次に、同画分を質量分析装置にて解析することにより、液性因子の同定を行った。その結果、52種類の候補因子が同定された。さらに、それらの中からシグナルペプチドの存在が想定された12種類の因子を同定した。これらの因子中にはタンパク分解酵素AならびにAの作用により活性化する因子Bが含まれていた。そこで、タンパク分解酵素阻害剤の投与実験ならびに活性化されたBの受容体に対する阻害剤の投与実験を行ったところ、いずれにおいても培養上清が有するCYP11B2発現誘導活性の低下が認められた。以上の結果から、タンパク分解酵素AとAの作用により活性化する因子Bは脂肪細胞培養上清におけるCYP11B2発現誘導因子の有望な候補因子であることが示唆された。今後の本プロジェクトの遂行により、肥満高血圧症の新規創薬・治療法の開発が進むものと期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous purification of NR4A2 (Nurr1) identified Poly(ADP-ribose) polymerase 1 as a prime coregulator in human adrenocortical H295R cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro E, Yokoyama A, Kobayashi M, Shimada H, Suzuki S, Hosokawa M, Takehara T, Parvin R, Shima H, Igarashi K, Sugawara A
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 ページ: pii: E1406
  • DOI: 10.3390/ijms19051406.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1Aoki S, Saito-Hakoda A, Yoshikawa T, Shimizu K, Kisu K, Suzuki S, Takagi K, Mizumoto S, Yamada S, van Kuppevelt TH, Yokoyama A, Matsusaka T, Sato H, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 33 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of a Novel PPAR-γ Agonist MEKT1 on Pomc Expression/ACTH Secretion in AtT20 Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: PPAR Res 巻: 2018 ページ: 5346272
  • DOI: 10.1155/2018/5346272. eCollection 2018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate in pancreatic β-cells contributes to normal glucose homeostasis by regulating insulin secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: 1Matsuzawa T, Yoshikawa T, Iida T, Kárpáti A, Kitano H, Harada R, Nakamura T, Sugawara A, Yamaguchi Y, Yanai K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 499 ページ: 688-695
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.213. Epub 2018 Apr 3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of Reg I from acinar-like cell cluster touching with islets (ATLANTIS) on mitogenesis of beta cells in EMC virus-induced diabetic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Aida K, Takeshita A, Jimbo E, Nishida Y, Yagihashi S, Hosoi M, Fukui T, Sugawara A, Takasawa S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 503 ページ: 963-969
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.103. Epub 2018 Jun 28.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Possible Involvement of ChREBP in the Progression of Diabetic Kidney Disease in the Renal Tubules. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Noro E, Aoki S, Parvin R, Shimada H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II causes synergistic effects for the ligand activation of farnesoid X receptor (FXR). (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Noro E, Sato I, Suzuki S, Parvin R, Sakamoto J, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of IKK complex in the regulation of a glucose-responsive transcriptional factor ChREBP in pancreatic β-cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro E, Yokoyama A, Kogure N, Momma R, Shimizu K, Parvin R, Suzuki S, Shimada H, Shima H, Igarashi K, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] MEKT1, a novel PPAR-gamma agonist, significantly suppressed Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Noro E, Suzuki S, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel AR coregulators via endogenous purification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Noro E, Kobayashi M, Shimizu K, Shimada H, Suzuki S, Shima H, Igarashi K, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [産業財産権] アルドステロン合成酵素発現阻害剤 (2017)
  • 発明者名: 菅原明
  • 権利者名: 菅原明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-064702