運動はNrf2を活性化し組織障害因子TWEAKに誘発される肥満肝疾患を改善する

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H03255
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 久賀 圭祐 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60241816)
• 研究分担者: 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852) ; 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362) ; 磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 運動療法 / クッパー細胞 / 異物貪食機能 / 炎症応答 / LPS

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の発症には，細菌関連分子であるlipopolysaccharide（LPS）の関与が知られている．一方で，運動はNAFLDの病態を改善するが，その詳細なメカニズムは不明な点が多い．そこで，運動がKupffer細胞（KCs）機能，LPSクリアランス，および炎症応答に与える影響について検討した．野生型雄マウス8週齢を用いて，未処置群（Pre），12週間安静群（3moR），12週間運動群（3moTr）の群分けを行なった．運動群にはトレッドミル走運動（18m/分, 50分/日，5日/週）を実施した．最終運動日の翌日にLPS（10μg/kg）を尾静脈投与し，同部位から血液を経時的に採血し，血漿中のLPS濃度とサイトカイン濃度を測定した．さらに，KCsの貪食能を測定するために，LPSと同様にlatex-beadsを尾静脈投与した．その後KCsを単離し，KCsにおけるbeads貪食能と，貪食能と炎症に関与する受容体の発現レベルをFACSにて解析した．LPSクリアランスは，Preに比べ3moRで低下したが，3moTrでは有意に増加した．LPS投与1.5時間後の炎症性サイトカイン（TNF-α，IL-6）は，3moTrでは3moRに比して有意に低値を示した．クロドロネートリポゾームによるマクロファージの除去を行なうと，運動後のLPSクリアランスの増加とLPS刺激による炎症性サイトカイン濃度の減少効果は消失した．KCsのbeads貪食能は，3moTrにおいて増加した．運動はKCsにおける外因性LPSの処理能力増大とそれによる炎症応答を抑制した．また，各種ホルモンを測定した結果，DHEAのみPreに比べ3moRで低下したが，3moTrではその低下が抑止された．RAW264.7にDHEAを添加すると，beads貪食能は濃度依存的に増大した．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）では病態進行に伴うdehydroepiandrosterone（DHEA）濃度の低下が報告されてきた．今回の成果として，運動が及ぼすNAFLDの病態改善メカニズムの一つに，DHEA産生によるKCs貪食能の向上とLPSクリアランスの増大の関与が推測された．これまで運動はNAFLDの病態を改善するが，その詳細なメカニズムは不明な点が多かったことより意義のある成果である．

今後の研究の推進方策

野生マウスに加えて，肥満やNAFLDモデルを用いて，運動が誘導する病態改善効果の検証とその分子メカニズムを解明していく予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Long‐Term Prognosis of Brugada‐Type ECG and ECG With Atypical ST‐Segment Elevation in the Right Precordial Leads Over 20 Years: Results From the Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS). (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Tsuneoka, Masahiko Takagi, Nobuyuki Murakoshi, Kazumasa Yamagishi, Yasuhiro Yokoyama, DongZhu Xu, Yukio Sekiguchi, Hiro Yamasaki, Yoshihisa Naruse, Yoko Ito, Miyako Igarashi, Akihiko Kitamura, Takeo Okada, Takeshi Tanigawa, Keisuke Kuga,et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 5 ページ: e002899
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β1-Adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism affects the antiarrhythmic efficacy of flecainide in patients with coadministration of β-blockers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Doki Kosuke, Sekiguchi Yukio, Kuga, Keisuke, Aonuma Kazutaka, Homma Masato.
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 26 ページ: 481-485
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000239
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 74 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 43029
  • DOI: 10.1038/srep43029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1230-0
  • 査読あり
• [学会発表] 継続的な運動はKupffer細胞の異物貪食能の増大により，菌体内毒素(LPS)のクリアランスを増大させ，LPS刺激による炎症応答を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 小峰昇一，秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-09
• [学会発表] 継続的な運動負荷は菌体内毒素（LPS）クリアランスを増大させ，LPS刺激による炎症応答を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 小峰昇一，秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 71回日本体力医学会大会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター（岩手県・盛岡市）
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-24
• [図書] 肥満の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 10-12
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [図書] 運動療法 肥満と消化器疾患 市民向けガイド (2016)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 10-12
  • 出版者: 金原出版