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2017 年度 実績報告書

新規遷移金属触媒アミド化反応による疾患治療

研究課題

研究課題/領域番号 16H03287
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

田中 克典  国立研究開発法人理化学研究所, 田中生体機能合成化学研究室, 主任研究員 (00403098)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード化学合成 / 生体分子 / 蛋白質 / 糖鎖 / 生体内合成化学治療
研究実績の概要

発表者はこれまでに、N-型糖鎖を「生体内移行シグナル」として利用することにより、人工糖タンパク質に組み込んだ金(III)触媒を生体内の望む臓器に運搬することに成功している。さらに標的臓器上のアミノ基との間でプロパルギルエステルのアミド化反応を実現している。そこで金触媒活性を持つ人工金属触媒酵素を標的臓器に対して選択的に組み込んだ後、ペプチドフラグメントを静脈注射することでアミド結合形成反応によるペプチド合成を検討した。本課題では、より反応基質の濃度を稼ぐことを意図して、分子内反応による環状ペプチドの合成を試みた。
プロパルギルエステルをC末端に持つ様々な直鎖ペプチドを合成し、人工糖タンパク質に組み込んだ金(III)触媒を作用させたところ、残念ながら、当初予定していた肝繊維化治療のための環状RGDyX(Xは任意)ペプチド、あるいはがん治療のための抗癌ペプチドをこの方法で環化させることはできなかった。しかし種々検討した結果、反応するC末端、あるいはN末端に立体障害の少ないグリシンを置くことで、30~40%の収率ではあるが、環状ペプチドを合成することに成功した。これにより、当初の予定していたペプチドそのものを得ることはできなかったが、同様の活性を持つと考えられる誘導体を合成することが可能となった。
この手法で合成した環状ペプチド、およびその前駆体のプロパルギルエステル(あるいはその加水分解体)を用いて、様々ながん細胞に対する毒性を検討した。その結果、環状ペプチド自体では毒性は弱いものの、糖鎖アルブミンと同時に作用させることで抗がん作用がより効果的に得られることが明らかとなった。このように、細胞表面や生体内で使用できる金(III)触媒反応によるペプチド環化反応に成功し、その毒性を生体内の現地で発揮させる基盤を確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していた RGD誘導体の環状ペプチド、ならびに天然環状ペプチドそのものを金触媒反応によって合成することはできなかったが、この誘導体の合成に一般的な方法を見出すことができた。現在では効率は30~40%であるが、これらのペプチドはチオエステル法など、活性エステル法を使用するのが普通である。本法は生体内で使用できる可能性のあるペプチド合成法であることに加えて、その方法自体で有機合成化学分野に新しい戦略を与えるものであり、重要な成果であると評価できる。実際に、様々な環状ペプチドの合成に展開が可能であり、さらに環化反応によってその毒性も発揮できることから、報告者の求める生体内合成化学治療に十分応用できると考えられる。これらの成果から、研究はおおむね順調に進展していると評価する。

今後の研究の推進方策

研究最終年度となる平成30年度では、平成29年度に開発した金触媒による環状ペプチド合成をさらに精査するとともに、がんを治療する生体内合成化学治療へと展開する。すなわち、プロパルギルエステルをC末端に持つ直鎖ペプチドを反応させることによって、30~40%の収率で環状ペプチドを得ているが、最終年度ではさらにペプチド自身の構造を変更し、あるいは金触媒を最適化することによって、70%程度まで向上させる。一方、環状ペプチドをがん細胞に単独で作用させるよりも糖鎖アルブミンと同時に作用させる方が、抗がん作用がより効果的に得られることがわかっているので、新規な抗がん活性機構を明らかにするとともに、より強力が抗がん活性環状ペプチド構造を見出す。最終的に、がん細胞への「生体内移行シグナル」である糖鎖を活用して、金触媒をがん細胞へと組み込む。次いで、プロパルギル基を含む環状ペプチド前駆体を作用させることで、がん組織で環化反応を行い治療を完成させる。
一方で、糖鎖アルブミン・金触媒によるプロパルギルエステルのアミド化反応を、糖鎖が欠如した疾患細胞に糖鎖を補充して治療を試みる。疾患細胞への「移行シグナル」となるN-型糖鎖を導入した人工糖タンパク質を活用して、金触媒を疾患選択的に組み込む。次いで、触媒により活性化される、プロパルギルエステルを持つ種々の糖鎖フラグメントを作用させることにより、疾患細胞表面への「糖鎖補充」を化学的に行う。膜タンパク質を細胞上に安定化させたり、糖鎖導入タンパク質の細胞内シグナル伝達を制御することによって治療することを検討する。

  • 研究成果

    (44件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 5件、 招待講演 18件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Kazan Federal University(カザン連邦大学)(ロシア連邦)

    • 国名
      ロシア連邦
    • 外国機関名
      Kazan Federal University(カザン連邦大学)
  • [国際共同研究] Max-Planck Institutes(マックスプランク研究所)(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Max-Planck Institutes(マックスプランク研究所)
  • [国際共同研究] University of Strasbourg(ストラスブール大学)(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      University of Strasbourg(ストラスブール大学)
  • [雑誌論文] Convergent synthesis of a bisecting GlcNAc-containing N-glycan2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Manabe, H. Shomura, N. Minamoto, M. Nagasaki, Y. Takakura, K. Tanaka, A. Silipo, A. Molinaro, K. Fukase
    • 雑誌名

      Chem. Asian. J.

      巻: 13 ページ: 1544-1551

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/asia.201800367

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bis(N,N’-(2-indanolyl))-1,5-diazacyclooctane as Unique Metal Ligand: Self-Assembly of Palladium Nanoparticles and Catalytic Reactivity on C-C Bond Formation2018

    • 著者名/発表者名
      K. Fujiki, K. Tanaka
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 50 ページ: 1097-1104

    • DOI

      DOI: 10.1055/s-0036-1590956

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A One-Pot Three-Component Double-Click Method for Synthesis of [67Cu]-Labeled Biomolecular Radiotherapeutics2017

    • 著者名/発表者名
      K. Fujiki, S. Yano, T. Ito, Y. Kumagai, Y. Murakami, O. Kamigaito, H. Haba, K. Tanaka
    • 雑誌名

      RIKEN Accel. Prog. Rep.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] What is medicinal chemistry? -Demystifying a rapidly evolving discipline!, MedChemComm opinion piece, “What is medicinal chemistry?”2017

    • 著者名/発表者名
      S. Y. L. Holbrook, S. Garneau-Tsodikova
    • 雑誌名

      MeMed. Chem. Commun.

      巻: 8 ページ: 1739-1741

    • DOI

      10.1039/C7MD90030A

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of spermine-derived AGEs on oxidative stress and polyamine metabolism2017

    • 著者名/発表者名
      A. Tsutsui, A. R. Pradipta, S. Kitazume, N. Taniguchi, K. Tanaka
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 15 ページ: 6720-6724

    • DOI

      10.1039/C7OB01346A

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In-situ ligation of high- and low-affinity ligands to cell surface receptors enables highly selective recognition2017

    • 著者名/発表者名
      M. Taichi, S. Nomura, I. Nakase, R. Imamaki, Y. Kizuka, F. Ota, N. Dohmae, S. Kitazume, N. Taniguchi, K. Tanaka
    • 雑誌名

      Adv. Sci.

      巻: 印刷中 ページ: 1700147

    • DOI

      10.1002/advs.201700147

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Simple Gd3+-Neu5NAc complexation results in NMR chemical shift asymmetries of structurally equivalent complex-type N-glycan branches2017

    • 著者名/発表者名
      K. Usachev, Y. Yamaguchi, M. Takamatsu, N. Pavlova, V. Klochkov, A. Kurbangalieva, T. Murase, T. Shimoda, K. Tanaka
    • 雑誌名

      Analyst

      巻: 142 ページ: 2897-2900

    • DOI

      10.1039/C7AN00817A

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cancer cell targeting driven by selective polyamine reactivity with glycine propargyl esters2017

    • 著者名/発表者名
      K. Vong, K. Tsubokura, Y. Nakao, T. Tanei, S. Noguchi, S. Kitazume, N. Taniguchi, K. Tanaka
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 53 ページ: 8403-8406

    • DOI

      10.1039/C7CC01934C

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reactivity of anti-HNK-1 antibodies to branched O-mannose glycans associated with demyelination2017

    • 著者名/発表者名
      K. Sakuda, Y. Kizuka, Y. Yamaguchi, K. Tanaka, K. Ogiwara, T. Segawa, Y. Hagiwara, I. Matsuo, H. Ogawa, N. Taniguchi, S. Kitazume
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 487 ページ: 450-456

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.04.085

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cytotoxic Studies of Natural Product Derivatives for Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry2018

    • 著者名/発表者名
      Peni Ahmadi, Shohei Eda, Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] 生体内合成化学治療を志向したタンパク質メタセシス触媒の開発2018

    • 著者名/発表者名
      江田昌平、Peni Ahmadi、田中克典
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] 金-アルブミン触媒によるアミド結合形成反応の開発2018

    • 著者名/発表者名
      坪倉一輝、Kenward Vong、中尾洋一、田中克典
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] Gold-catalyzed cyclization of alkyne derivatives and its applications2018

    • 著者名/発表者名
      Kenward Vong, Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] Investigation of 2-Benzoylpyridine-Au(III) catalyzed protein conjugation2018

    • 著者名/発表者名
      Yixuan Lin, Koji Matsuoka, Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] 糖鎖クラスターを利用した臓器選択的な酵素触媒反応2018

    • 著者名/発表者名
      浅野理沙、高橋美穂子、坂本健作、田中克典
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] ユニークな金属配位子としてのビス[N,N′-(2-インダノイル)]-1,5-ジアザシクロオクタン:パラジウムナノ粒子の合成とカップリング反応2018

    • 著者名/発表者名
      藤木勝将、田中克典
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
  • [学会発表] 有機合成化学を起点とするものづくり戦略:趣意説明2018

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会 特別企画 有機合成化学を起点とするものづくり戦略、日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖パターン認識DDSを基盤とする生体内合成化学治療2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)【ワークショップ】 新規分子骨格・ナノ材料で挑む細胞ターゲティングのためのネオ・レクチン分子創出戦略、神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内合成化学治療2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      大塚合成シンポジウム、大塚製薬株式会社創薬化学研究所(徳島県徳島市)
    • 招待講演
  • [学会発表] お薬のルネッサンスが到来?2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      理化学研究所科学講演会 in 金沢、金沢歌劇座2階大集会室(石川県金沢市)
    • 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic in vivo synthetic chemistry2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      The 5th International Symposium on Transformative Bio-Molecules (ISTbM-5), Nagoya Univ.(Nagoya, Aichi)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic in vivo synthetic chemistry2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      International Symposium, “Systems Glycobiology and Beyond” -Toward a bridge between fundamental research and applied science-, RIKEN Wako campus, Suzuki Umetaro Hall(Wako, Saitama)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic in vivo synthetic chemistry2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      The 11th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS11&ISMMS3), Awaji Yumebutai International Conference Center (Awaji Island, Hyogo)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖を動物内での分子キャリアとする未来の有機合成化学:生体内合成化学治療2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      第11回多糖の未来フォーラム、大阪大学大学院理学研究科教育研究交流棟2階南部陽一郎ホール(大阪府豊中市)
    • 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic in vivo synthetic chemistry2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      Departmental Talk in University of Strasbourg, University of Strasbourg(Strasbourg, France)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 6π-Azaelectrocyclization: From Enzyme Inhibition, Natural Products Synthesis to In Vivo Imaging2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      Departmental Talk in University of Strasbourg, University of Strasbourg(Strasbourg, France)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 生体内メタセシス触媒反応による生体内合成化学治療2017

    • 著者名/発表者名
      江田昌平、田中克典
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム、名古屋大学豊田講堂(愛知県名古屋市)
  • [学会発表] 生体内合成化学治療:動物内での生理活性分子合成2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      第7回CSJ化学フェスタ2017、タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内で直接診断・治療する最先端有機合成化学:生体内合成技術を臨床展開へ2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      第57回日本臨床化学会年次学術集会、北海道大学(北海道札幌市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体を高度に見分ける糖鎖DDSと生体内での直接的な診断・治療2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      理研イブニングセミナー、理化学研究所東京連絡事務所(東京都千代田区)
    • 招待講演
  • [学会発表] Propargyl-assisted Selective Amidation Applied to Peptide Conjugation and Tumor Cell Imaging2017

    • 著者名/発表者名
      Kenward Vong, Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      第59回天然有機化合物討論会、わくわくホリデーホール(北海道札幌市)
  • [学会発表] Cancer selective in vivo metal catalyzed reaction2017

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Tsubokura, Kenward Vong, Yoichi Nakao, Katsunori Tanaka
    • 学会等名
      Summer School 2017, Kisarazu, Kazusa Academia Hall, Chiba
  • [学会発表] 生体内合成化学治療2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      富士フイルム(株)有機合成化学研究所講演会、小田原富士フイルム先進研究所(神奈川県足柄上郡)
    • 招待講演
  • [学会発表] もし未来に体の中で直接薬を作ることができれば、副作用などのこれまでの問題が解決出来る?2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      千里ライフサイエンス新適塾『未来創薬への誘い』第39回、千里ライフサイエンスセンタービル 5階サイエンスホール(大阪府豊中市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖パターン認識による革新的DDSと生体内合成化学治療:検診、診断、そして治療へ2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      生化学工業株式会社講演会、生化学工業株式会社本社丸の内センタービルディング10F(東京都千代田区)
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体分子複合化プローブとインビボプローブ合成2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      理化学研究所 Pioneering Project: Chemical Probe、理化学研究所和光事業所・統合支援施設大会議室(埼玉県和光市)
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内での臓器選択的な金属触媒反応の開発2017

    • 著者名/発表者名
      坪倉一輝、Kenward Vong、中尾洋一、田中克典
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第12回年会、北海道大学クラーク会館(北海道札幌市)
  • [学会発表] 糖鎖パターン認識による革新的DDSと生体内合成化学治療:検診、診断、そして治療へ2017

    • 著者名/発表者名
      田中克典
    • 学会等名
      日油株式会社講演会、日油株式会社筑波研究センター 先端技術研究所(茨城県つくば市)
    • 招待講演
  • [備考] 理研クリック試薬の誕生 -生物学的製剤による医療診断に有効な標識・複合化試薬を開発-

    • URL

      http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180223_2/

  • [備考] 理化学研究所 開拓研究本部 田中生体機能合成化学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.riken.jp/research/labs/chief/biofunct_synth_chem/

  • [備考] 理化学研究所 開拓研究本部 田中生体機能合成化学研究室ホームページ(研究室オリジナルホームページ)

    • URL

      http://www.riken.jp/nori-tanaka-lab/

URL: 

公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-05-18  

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