| 研究課題/領域番号 |
16H03293
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
ケミカルバイオロジー
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
緒方 一博 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90260330)
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| 研究分担者 |
浜田 恵輔 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00344052)
仙石 徹 横浜市立大学, 医学部, 講師 (60576312)
椎名 政昭 横浜市立大学, 医学部, 助教 (30347299)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 転写因子 / 転写制御 / がん / 創薬 |
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| 研究成果の概要 |
がんの原因分子を標的とする薬剤を用いたがん分子標的治療は、様々ながんに対して延命効果を示している。しかし最も重要な原因分子の一種である転写因子の多くは、その対象となっていない。そこで我々は、急性白血病の発症・進展に関与する転写因子Runx1/CBFβを対象とし、低分子阻害薬の開発を進めた。
本研究では、分子構造に基づきRunx1のDNA結合の制御部位に対して作用する化合物の探索を行い、複数種類の化合物がRunx1との結合を介してDNA結合を阻害することを確認した。さらにRunx1に変異を有する白血病細胞株において、これら化合物がRunx1の転写活性化能を抑制し、生存率を低下させることを示した。
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| 自由記述の分野 |
生化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
変異型の転写因子は、ドミナント・ネガティブな様式で転写制御異常を誘起し、細胞の分化異常やがん化の原因となり得る。そのため、変異分子を含んだ異常な複合体の形成要因となる分子間相互作用を標的とした阻害薬は有望な治療薬候補となる。我々は急性骨髄性白血病の発症に関わる主要な転写因子の一つであるRunx1のDNA結合活性における制御部位を分子構造解析と機能解析の結果から明らかにし、その領域を介してアロステリックな様式で作用し得るDNA結合阻害薬を複数見出した。今後、これら阻害薬の構造の最適化を目指す。これまでに転写因子を標的とした阻害薬の報告例は極めて少ないため、大きな波及効果を生むことを期待している。
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