研究課題
グリア細胞の脳機能における重要性が明らかにされつつある。本研究では、脳卒中後の脳内リモデリングの過程で、アストロサイトの新しい機能「貪食能」を獲得し、それが脳機能の制御に重要であることを見いだした。脳の貪食細胞としては、ミクログリアが重要であることをすでに報告している(Koizumi et al., Nature 2007)。ミクログリアが貪食により、死細胞やその破片を除去することで、脳は恒常性を維持することができる。しかし、アストロサイトも脳卒中等の特殊な条件下では、貪食能を獲得できることを明らかとした。軽度の脳虚血(MCAO)の後、虚血の中心部の死細胞周辺には、ミクログリアが集積し、貪食によりそれらを除去する。しかし、虚血中心部の周辺部、いわゆるペナンブラ領域には、アストロサイトが集積していた。このペナンブラ領域アストロサイトは、貪食能を獲得し、機能不全に陥っている神経細胞の不要なシナプス等を取り除き、その後のリモデリングを積極的にコントロールしていることが明らかとなった。本年は、アストロサイトが貪食能を獲得するのに必須の分子として、ABCA1を見いだした。ABCA1は脳卒中後のペナンブラ領域で、アストロサイト特異的に発現が亢進した。In vitroアストロサイトでは、このABCA1依存的にアストロサイトの貪食が亢進し、ABCA1欠損により貪食が抑制された。このようにアストロサイトは、ABCA1依存的な貪食能を獲得し、脳卒中後のリモデリングを制御している可能性が示唆された。
1: 当初の計画以上に進展している
アストロサイトの貪食獲得分子として、ABCA1を見いだした。また、このABCA1をアストロサイト特異的に欠損させた動物を作成し、まずはin vitroで貪食能の必須分子であることを明らかにできたことが理由である。
アストロサイトの貪食能を制御する分子として、ABCA1を見いだし、そのアストロサイト特異的な欠損動物を作成することができた。今後は、本アストロサイト特異的ABCA1欠損動物をもちいて、(1)貪食能との関連性解明、(2)ミクログリアの貪食作用との生理的な意義の違いの解明、(3)アストロサイト貪食能が生理機能・病態生理機能に与える影響の解明、(4)他疾患との関連性についての解明、等につなげる予定である。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 7件、 招待講演 5件)
J Neurosci
巻: 38(6) ページ: 1383-1395
DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2625-17.2017
Neurochemistry International
巻: in press ページ: in press
doi: 10.1016/j.neuint.2018.01.007
Glia
巻: 66 ページ: 1053~1067
doi: 10.1002/glia.23300
巻: 65 ページ: 1719~1727
doi: 10.1002/glia.23169
Cell Rep.
巻: 19 (6) ページ: 1151-1164
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.04.047
Nature Communications
巻: 8 ページ: 28
doi:10.1038/s41467-017-00037-1
JCI Insight.
巻: 2(19) ページ: e93456
https://doi.org/10.1172/jci.insight.93456.