研究課題
本研究は、脳出血発症後に進行する内包領域の軸索路損傷・修復過程を大きく左右すると推定される浸潤好中球の病態生理学的役割に焦点を当て、内包出血後に脳組織内で産生される好中球走化因子の役割の解明や、好中球によって動員されるミクログリア／マクロファージ(MG／MΦ)の病態への関与の解析、MG／MΦによる浸潤好中球の制御に関する解析に加え、浸潤好中球およびMG／MΦのフェノタイプの制御が内包出血の病理・病態に及ぼす影響の解析を行い、好中球関連事象を標的とした新たな脳出血薬物治療戦略の提唱を目指すものである。本年度は、好中球様に分化させたHL60細胞と培養大脳皮質・線条体組織切片との相互作用の解析と関連して、Toll様受容体4アゴニストLPSと血中プロテアーゼのトロンビンが相乗的にHL60細胞におけるIL-1βの産生を増強することを示し、脳組織由来DAMPsが脳出血後に浸潤する好中球の機能に影響を及ぼすことの傍証を得た。この結果については、前年度までに得た知見と合わせて原著論文として公表した。マウスin vivo脳出血病態モデルを用いた検討では、脳内炎症に関わる諸過程を制御すると推測されるリガンド依存性転写因子の芳香族炭化水素受容体(AhR)に着目し、AhRリガンドのラキニモドおよび3,3'-ジインドリルメタンの病態改善効果について検討した。両化合物とも脳出血後の運動機能を改善し、また血腫内神経細胞の脱落の抑制、血腫周縁部でのMG／MΦおよびアストロサイトの活性化の抑制に加え、血腫内への好中球の浸潤の顕著な抑制をもたらし、脳内でのIL-6やCXCL1の発現増大も抑制した。AhRの発現は主にMG／MΦと好中球に認められたことから、AhRリガンドはこれらの細胞に直接作用することが示唆された。MG／MΦおよび好中球を標的とする脳出血治療戦略が有望であることをさらに支持する知見と言える。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 2件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (14件) (うち招待講演 1件)
J Neuroimmunol.
巻: 342 ページ: in press
10.1016/j.jneuroim.2020.577195
Transl Stroke Res.
巻: － ページ: in press
10.1007/s12975-019-00734-7
J Pharmacol Sci.
巻: 142 ページ: 116-123
10.1016/j.jphs.2019.12.006
Molecules
巻: 24 ページ: E3850
10.3390/molecules24213850
巻: 140 ページ: 295-299
10.1016/j.jphs.2019.06.007
Biol Pharm Bull.
巻: 42 ページ: 1394-1401
10.1248/bpb.b19-00316
J Food Biochem.
巻: 43 ページ: e12813
10.1111/jfbc.12813
巻: 140 ページ: 201-204
10.1016/j.jphs.2019.05.007
J Control Release.
巻: 304 ページ: 156-163
10.1016/j.jconrel.2019.05.015
巻: 330 ページ: 48-54
10.1016/j.jneuroim.2019.02.010
Biochem Biophys Res Commun.
巻: 511 ページ: 427-433
10.1016/j.bbrc.2019.02.076
Neurosci Res.
巻: 146 ページ: 54-64
10.1016/j.neures.2018.10.001
