シナプス形成の特異性と分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04676
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 三品 昌美 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (80144351)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経科学 / シナプス形成 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 遺伝子 / タンパク質

研究実績の概要

脳の発達と高次機能には神経細胞間の精緻なシナプス結合の形成が必須である。さらに、シナプス形成の破綻は精神疾患の病因になることが広く認識されている。我々は、グルタミン酸受容体が記憶・学習のみならず神経回路形成に重要であることを示し、グルタミン酸受容体GluRδ2がシナプス前部のneurexinとCbln1を介してシナプス形成を制御することを明らかにした。さらに、知的障害の原因となるIL1RAPL1がPTPδと結合し大脳皮質のシナプス形成を誘導することを見出した。本研究では、脳シナプスオーガナイザーの知見を基に、シナプスオーガナイザーの相互作用がシナプス形成を導く機構を明らかにし、シナプス形成の特異性を決定する機構の解明を目指した。
初代培養神経細胞シナプス形成誘導系と蛋白質クロスリンカー法を併用することにより、シナプス形成誘導時にIL1RAPL1, GluRδ2, PTPδおよびneurexinと相互作用する蛋白質を網羅的に単離し、従来知られていたactive zone形成を誘導するPTPδおよびneurexinがそれぞれ対応するシナプス後部の膜分子と相互作用するcanonical経路とは異なる相互作用（non-canonical経路）を見出した。この新規相互作用の構造基盤を明らかにするとともに、この経路に特異的な変異を導入したマウスを作成し解析することにより、新規non-canonical経路が自閉症様行動に対応することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C-terminal palmitoylation-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Itoh, Hiroyuki Okuno, Daisuke Yamada, Mariko Yamashita, Manabu Abe, Rie Natsume, Toshie Kaizuka, Kenji Sakimura, Mikio Hoshino, Masayoshi Mishina, Keiji Wada, Masayuki Sekiguchi and Takashi Hayashi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 39 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute administration of ketamine attenuates the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles via activation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Yoji Uchida, Hirotake Hida, Masayoshi Mishina, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima and Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 148 ページ: 107-116
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive impairment that is induced by (R)-ketamine is abolished in NMDA GluN2D receptor subunit knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Ide, Yuiko Ikekubo, Masayoshi Mishina, Kenji Hashimoto, and Kazutaka Ikeda
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 22 ページ: 449-452
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyz025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MTSS1 regulation of actin-nucleating formin DAAM1 in dendritic filopodia determines final dendritic configuration of Purkinje cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kelly Kawabata Galbraith, Kazuto Fujishima, Hiroaki Mizuno, Sung-Jin Lee, Takeshi Uemura, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina, Naoki Watanabe and Mineko Kengaku
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 ページ: 95-106
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NMDA receptor GluN2A subunit deletion protects against dependence-like ethanol drinking (2018)
  • 著者名/発表者名: Nicholas J. Jury, Anna K. Radke, Dipanwita Pati, Adrina Kocharian, Masayoshi Mishina, Thomas L. Kash and Andrew Holmes
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 353 ページ: 124-128
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2018.06.029
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Altered synaptic and extrasynaptic NMDA receptor properties in substantia nigra dopaminergic neurons from mice lacking the GluN2D subunit (2018)
  • 著者名/発表者名: Paul G. Morris, Masayoshi Mishina and Susan Jones
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 12 ページ: 354
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00354
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of AMPAR-palmitoylation aggravates seizure susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Itoh, Mariko Yamashita, Masaki Kaneko, Hiroyuki Okuno, Manabu Abe, Maya Yamazaki, Rie Natsume, Daisuke Yamada, Toshie Kaizuka, Reiko Suwa, Kenji Sakimura, Masayuki Sekiguchi, Keiji Wada, Mikio Hoshino, Masayoshi Mishina and Takashi Hayashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 ページ: 10220-10235
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1590-18.2018
  • 査読あり
• [学会発表] The long-lasting antidepressant effects and the cognitive impairment effects of (R)-ketamine are abolished in NMDA receptor GluN2D subunit knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Ide, Yuiko Ikekubo, Masayoshi Mishina, Kenji Hashimoto and Kazutaka Ikeda
  • 学会等名: The 31st International College of Neuropsychopharmacology World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Role of NMDA receptor GluN2D subunit in the antidepressant effects and the cognitive impairment effects of enantiomers of ketamine (2018)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Ide, Yuiko Ikekubo, Masayoshi Mishina, Kenji Hashimoto and Kazutaka Ikeda
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] パルミトイル化によるAMPA受容体制御の異常は発作感受性を上昇させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、金子雅規、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、山田大輔、崎村建司、関口正幸、和田圭司、三品昌美、林崇
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] AMPA受容体パルミトイル化サイトの欠損は発作感受性を上昇させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤政之、山下真梨子、金子雅規、奥野浩行、阿部学、山崎真弥、夏目里恵、山田大輔、貝塚利恵、諏訪麗子、崎村建司、関口正幸、和田圭司、星野幹雄、三品昌美、林崇
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会