子宮の低酸素誘導因子による着床制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04679
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究分担者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員 (60375441)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 低酸素 / 子宮 / 低酸素誘導因子 / HIF / マウスモデル / 胚接着

研究実績の概要

妊娠初期のヒト子宮内膜は生理的に低酸素状態であること、マウス着床期子宮において低酸素で誘導される転写因子として広く知られるHIF1αおよびHIF2αが子宮内膜に発現していることが報告されている。子宮内膜の低酸素状態によって、HIFが子宮内膜に誘導されて作用すると推測されるものの、その役割は不明であった。本研究では、マウスモデルを用いて子宮の低酸素とHIFの意義を調べた。野生型マウスに対し低酸素プローブを用いて着床直前の子宮内膜が低酸素であり着床後酸素化が促進されることを示した。次に子宮のHIFに着目し、HIF1α-loxPマウスまたはHIF2α-loxPマウスをPgr-creマウスと交配させて子宮のHIF1α欠損マウス（1αKO）およびHIF2α欠損マウス（2αKO）を作成し、妊娠の表現型を調べたところ、2αKOからは産仔が1匹も得られず、1αKOは産仔数が減少することが判明した。完全な不妊である2αKOの異常が妊娠のどの段階で起こっているのかを調べたところ、子宮内膜への胚接着が認められるものの子宮内膜管腔における胚接着位置の子宮血管側への変位が起こっており、胚接着後に胚発育停止が認められた。着床直後の着床部位では着床に必須のサイトカインであるLIFの発現低下を認めたため、2αKOに対してLIFを投与したところ、着床部位の改善は認めたがその後の胚発育は改善しなかった。以上の結果から、着床期子宮内膜が低酸素であること、子宮のHIFが胚接着位置の決定、着床後の胚発育に関与していることが明らかとなった。本研究により、子宮の低酸素がHIFを誘導し着床を調節している可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスモデルを用いた研究が順調に行われており、その成果も順調に得られている。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

順調に進展し成果を上げているため、研究計画通りに進める予定とする。

備考

平成29年度日本内分泌学会研究奨励賞、廣田泰。
平成28年度日本生殖内分泌学会学術奨励賞、大学院生：平岡毅大。

研究成果

• [国際共同研究] Wayne State University/Cincinnati Children's Hospital/Augusta University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Wayne State University/Cincinnati Children's Hospital/Augusta University
• [雑誌論文] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 119 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 ページ: e87591
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p53 coordinates decidual sestrin 2/AMPK/mTORC1 signaling to govern parturition timing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Deng W, Cha J, Yuan J, Haraguchi H, Bartos A, Leishman E, Viollet B, Bradshaw HB, Hirota Y, Dey SK.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 ページ: 2941-2954
  • DOI: 10.1172/JCI87715.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 巻: 207 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 107 ページ: 167-173.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 106 ページ: 1432-1437.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 76 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced homeobox protein MSX1 in human endometrial tissue is linked to infertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bolnick AD, Bolnick JM, Kilburn BA, Stewart T, Oakes J, Rodriguez-Kovacs J, Kohan-Ghadr HR, Dai J, Diamond MP, Hirota Y, Drewlo S, Dey SK, Armant DR; NICHD National Cooperative Reproductive Medicine Network.
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 31 ページ: 2042-50
  • DOI: 10.1093/humrep/dew143.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Tkamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • 査読あり
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Hiraoka T, Saito-Fujita T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • 学会等名: World Conference of Endometriosis 2017
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2017-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] IL6-STAT3経路の活性化が子宮腺筋症の進展に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰、平岡毅大、大須賀穣
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2017-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] 着床障害の分子機構の解明に基づく着床能の診断法と革新的治療技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2017-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮の線維化：子宮腺筋症～IL6／STAT3経路の関与～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第1回Frontier in basic and clinical research of fibrosis
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] IL6-STAT3 signaling in adenomyosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y.
  • 学会等名: Asian Conference of Endometriosis 2016
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] STAT3 promotes uterine regeneration in a mouse modelof decellularized uterine matrix transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: Waterville Valley, NH, United States
  • 年月日: 2016-08-24
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮の胚受容能と着床の調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5 回プロゲストーゲン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] 天然型プロゲステロンが着床に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第3回最適な不妊治療を考える会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-28
  • 招待講演
• [備考] 【プレスリリース】転写因子STAT3を介した子宮内膜の再構築と子宮の再生の仕組み
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20160603-1.pdf