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2016 年度 実績報告書

Vasohibin-2によるがん進展の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H04689
研究機関東北大学

研究代表者

佐藤 靖史  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50178779)

研究分担者 鈴木 康弘  東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60332277)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードVasohibin-2 / 上皮間葉転換 / TGF-β / TGFβ I型受容体
研究実績の概要

Vasohibin-2のがん進展における機能のうち、がん細胞の上皮間葉転換(EMT: epithelial-mesenchymal transition)についての解析を行った。漿液性卵巣癌細胞株であるDISS、SKOV3においてVASH2の発現をノックダウンして、EMTの主要な促進因子であるTGF-βのシグナル伝達について検討した結果、TGFβ I型受容体であるALK5の発現低下が確認された。さらに、その結果として、VASH2のノックダウンはSmad2/3の発現には影響を与えなかったが、それらのTGF-β1によるリン酸化を抑制し, Smad2/3の標的分子の転写活性上昇を抑えることがわかった。そこで、TGF-βが惹起するがん細胞のEMTについて解析した結果, VASH2のノックダウンにより, TGF-β1によって引き起こされる上皮マーカーE-cadherinの減少や, 間葉マーカーN-cadherinやvimentinの発現上昇反応が減弱していた。さらに、VASH2が、がん細胞の運動性や浸潤性に関与しているか検証した結果、がん細胞の運動能, 浸潤能はVASH2のノックダウンによって抑えられ、 MMP2の発現も顕著に抑制されていた。以上、VASH2はがん細胞のALK5の発現に必要であり、VASH2のノックダウンはTGF-βシグナルを減弱させることによりがん細胞の浸潤能・転移能を低下させることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

VASH2は、がん細胞で産生されパラクリン的に周囲の血管に作用して血管新生を促進することが分かっていたが、今回の解析から、がん細胞自身に対してオートクリン的に作用し、がん細胞の上皮間葉転換に寄与していること、さらにその機序として、上皮間葉転換の主要な促進因子であるTGF-βの1型受容体ALK5の発現を介して、上皮間葉転換に必要なTGF-βの細胞内シグナル伝達に関わっていることを明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

VASH2のがん進展におけるパラクリン作用として、がん随伴線維芽細胞に対する作用について解析を行う。具体的には正常線維芽細胞を組替えVASH2タンパクで刺激し、がん随伴線維芽細胞に特徴的は遺伝子の発現パターンが誘導できることを確認し、次に正常線維芽細胞を組替えVASH2タンパクで刺激したときの細胞内シグナル伝達系の変化を網羅的に解析してVASH2のシグナル伝達機構を明らかにするとともに、VASH2受容体の探索を行う。また、がん随伴線維芽細胞に対する骨髄細胞の役割を解明する為に、骨髄移植モデルマウスを用い、VASH2高発現がん細胞およびVASH2ノックダウンがん細胞を移植した際の骨髄細胞の浸潤の程度とがん随伴線維芽細胞への骨髄細胞の関与を比較する。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Vasohibin-2 is required for epithelial-mesenchymal transition of ovarian cancer cells by modulating TGF-β signaling.2017

    • 著者名/発表者名
      Norita R, Suzuki Y, Furutani Y, Takahashi K, Yoshimatsu Y, Podyma-Inoue KA, Watabe T, Sato Y
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 108 ページ: 419-426

    • DOI

      10.1111/cas.13157.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] VASH2 induces EMT of cancer cells through both TGF-β dependent and independent pathways2016

    • 著者名/発表者名
      Rie North, Yasuhiro Suzuki, Yasufumi Sato
    • 学会等名
      The 24th Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      2016-12-08 – 2016-12-10

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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