新規BRCA1結合分子のゲノム安定性維持機構の解明とがん治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04690
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
• 研究分担者: 城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00549462) ; 渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208) ; 吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 細胞分裂 / がん関連分子

研究実績の概要

BRCA1(Breast Cancer 1)は、その変異により遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳がんのトリプルネガティブ乳がんとの関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、ユビキチン化能を持つ。これまで、BRCA1のDNA修復能が注目されてきたが、BRCA1は分裂期には紡錘体極となり、娘細胞への均等な染色体分配を担う中心体制御にも関わる。我々は、プロテオミクス解析によりBARD1に結合する分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)を同定し、さらにOLA1に結合する分子としてReceptor for activated C kinase 1 (RACK1)を同定した。これまでOLA1が中心体複製と細胞質分裂を制御することが明らかにしてきたが、本年度はRACK1の中心体での機能の詳細を明らかにした。RACK1は、OLA1だけでなく、BRCA1、BARD1と直接結合し、BRCA1の中心体局在と中心体の複製を制御することが明らかになった。また、BRCA1の遺伝性乳がん由来の変異体で、RACK1との直接結合能が著しく減弱する2つの変異体を同定し、これらの変異体では中心体局在も減弱していた。さらに、RACK1のがん由来の変異体もBRCA1との結合能が減弱し、BRCA1の中心体局在を減弱させた。よって、BRCA1の中心体局在には、RACK1との結合が重要な働きをすることが明らかになった。さらにRACK1の過剰発現で中心小体の過剰複製が起き、発現抑制では、中心小体の複製が抑制され、RACK1が中心体の複製を制御することが明らかになった。以上より、BRCA1の中心体制御機構が明らかになり、その機能破綻が発がんに関与することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] オハイオ州立大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: オハイオ州立大学
• [国際共同研究] BARD1ライフサイエンス(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: BARD1ライフサイエンス
• [雑誌論文] RACK1 regulates centriole duplication by controlling localization of BRCA1 to the centrosome in mammary tissue-derived cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Qi H, Kanazawa R, Sugamata M, Suzuki K, Kobayshi A, Shindo K, Matsuzawa A, Shibata S, Endo S, Miyanishi Y, Shimaoka T, Ishioka C, Kanno S, Yasui A, and Chiba N.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0647-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased centrosome number in BRCA-related breast cancer specimens determined by immunofluorescence analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe G, Chiba N, Nomizu T, Furuta A, Sato K, Miyashita M, Tada H, Ohuchi N, Ishida T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109(6) ページ: 2027-2035
  • DOI: 10.1111/cas.13595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109(7) ページ: 2178-2187
  • DOI: 10.1111/cas.13638
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1-interacting protein OLA1 requires interaction with BARD1 to regulate centrosome number. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y, Qi H, Fujita H, Shirota M, Abe S, Komiyama Y, Shindo K, Nakayama M, Matsuzawa A, Kobayashi A, Ogoh H, Watanabe T, Ishioka C and Chiba N.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 6(10) ページ: 1499-1511
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0269.1499
  • 査読あり
• [学会発表] Function of BRCA1-interacting proteins OLA1 and BIP in centrosome and carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Yoshino, Huicheng Qi, Kei Otsuka, and Natsuko Chiba
  • 学会等名: BASSER CENTER FOR BRCA 6th Annual Scientific Symposium BRCA1, BRCA2 and Beyond: An Update on hereditary Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] BRCA１結合分子BIP2の過剰発現はPLK1とAurora Aの活性化により中心体過剰複製を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林輝大, 吉野優樹, 千葉奈津子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 中心体制御における新規BRCA1結合因子OLA1とBARD1の相互作用の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉野優樹, 齋匯成, 藤田拡樹, 小林輝大, 千葉奈津子.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規BRCA1結合分子RACK1 の中心体複製制御能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉野優樹, 齋匯成, 小林輝大, 遠藤栞乃, 方震宙, 千葉奈津子.
  • 学会等名: 第36回染色体ワークショップ 第17回核ダイナミクス研究会
• [備考] 東北大学加齢医学研究所 腫瘍生物学分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/cab/