• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実績報告書

チロシンキナーゼ型受容体の非定型的活性化:がん病態制御における次なる標的

研究課題

研究課題/領域番号 16H04694
研究機関富山大学

研究代表者

櫻井 宏明  富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00345571)

研究分担者 小澤 龍彦  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10432105)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードがん / シグナル伝達 / 受容体 / 増殖因子 / キナーゼ
研究実績の概要

前年度に引き続き、チロシンキナーゼ型受容体の非定型的活性化に関する研究を進めた。まず、ErbB4については、ERKを介するフィードバック阻害機構の解析を行った結果、他のErbB受容体と共通の機構として膜近傍領域のThr-674のリン酸化に加えて、C末端側のSer-1026のリン酸化が関与していることを実証した。また、メラノーマ患者において認められるErbB4の活性化変異体は、フィードバック機構の異常によるものである可能性を示した。また、これらの結果を論文としてまとめた。
グリオブラストーマの発がん遺伝子であるEGFRvIII変異体の活性調節機構に関する研究を行った。ErbB受容体の共通のフィードバック阻害機構は、EGFRvIIIにおいても正常に認められ、Thr-669のリン酸化が関与していることがわかった。次に、現在治療に用いられている化学療法剤テモゾロミドの作用を検討した結果、p38を介したEGFR Ser-1015のリン酸化が誘導された。このリン酸化に伴い、EGFRvIIIのエンドサイトーシスが認められた。
EphA2のSer-897のリン酸化による非定型的活性化に関する研究においては、浸潤・転移能の高いヒト乳がん細胞株MDA-MB-231細胞を用いて検討を行った結果、リン酸化されたEphA2がラメリポディア様構造に局在化することがわかった。これには、Rab11やそのアダプター分子Rab11FIP1が発現するリサイクリングエンドソームによる小胞輸送が関与していることを見出した。さらに、これら分子をノックダウンすることにより、細胞運動能が有意に低下することをタイムラプスイメージング解析で実証した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Negative feedback regulation of ErbB4 tyrosine kinase activity by ERK-mediated non-canonical phosphorylation2019

    • 著者名/発表者名
      Haryuni R.D., Watabe S., Yamaguchi A., Fukushi Y., Tanaka T., Kawasaki Y., Zhou Y., Yokoyama S., and Sakurai H.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      in press

    • 査読あり
  • [学会発表] がん悪性化におけるセリン/スレオニンキナーゼによるチロシンキナーゼ型受容体の活性化2019

    • 著者名/発表者名
      櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 大腸がんにおけるMEK/ERK経路を介したKITの発現制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      福司弥生,齋藤正英,櫻井宏明
    • 学会等名
      第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] 小胞関連タンパク質Rab11によるEphA2局在化を介した細胞遊走機構2018

    • 著者名/発表者名
      山畑伊織,櫻井宏明
    • 学会等名
      第27回日本がん転移学会学術集会
  • [学会発表] がん細胞の遊走における小胞輸送関連タンパク質Rab11によるEphA2局在化の役割2018

    • 著者名/発表者名
      山畑伊織,山村朋弘,周 越,櫻井宏明
    • 学会等名
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
  • [学会発表] ストレス応答シグナルによるp38を介したRSK-EphA2経路の活性化2018

    • 著者名/発表者名
      大木良太,山畑伊織,周 越,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第130回例会
  • [学会発表] 上皮間葉転換に伴うEphA2の発現および局在化機構2018

    • 著者名/発表者名
      山村朋弘, 山畑伊織,田中智大,周 越,櫻井宏明
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] ErbB2/ErbB3ヘテロ二量体におけるERKを介した新規ErbB2リン酸化部位の探索2018

    • 著者名/発表者名
      河崎優希, 池ヶ谷真吾, 馬場絢子, 地子愛佳理, 櫻井宏明
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] がんの悪性化進展におけるチロシンキナーゼ型受容体の非触媒機能2018

    • 著者名/発表者名
      櫻井宏明
    • 学会等名
      第5回富山・バーゼル医薬品研究開発シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Emerging roles of the EphA2 noncanonical pathway in cancer progression2018

    • 著者名/発表者名
      櫻井宏明
    • 学会等名
      2018 Humanitas International Cancer Symposium
    • 国際学会 / 招待講演

URL: 

公開日: 2019-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi