研究課題
細胞の運命制御の分子機構は未だ不明な点が多いが生命科学の大命題で、がん研究においてもがん細胞の運命制御機構の解明は予後診断法や治療標的の同定という重要な意味を持つ。TGF-beta経路は細胞増殖、生存、分化、遊走、線維化など、細胞の運命制御において多様な機能を持つ重要な経路である。さらにがんにおいてはEMTや転移、がん微小環境等に関与しているが、TGF-beta経路の全容はまだ見えていない。我々はゲノムのブラックボックスである長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)に注目して解析し、TGF-betaによって誘導され、TGF-beta経路の伝達に機能する新規lncRNA ELIT-1 (EMT-promoting lncRNA induced by TGF-beta -1)を同定した。ELIT-1は、N-cadherin、vimentin、Snail等の上皮間葉転換(EMT)関連遺伝子の発現制御に関与して、EMTの誘導を正に制御することを見出した。ELIT-1遺伝子の上流にはSmad結合配列があり、CanonicalなTGF-beta-Smad経路を介して転写誘導されることがわかった。ELIT-1はSmad2ではなくSmad3と特異的に結合することがRIP assayにより証明された。さらにELIT-1はSmad3の標的遺伝子プロモーターへのリクルートを促進することがChIP assayにより判明した。ELIT-1はTGF-betaによって誘導されてSmadと直接結合して、Smad cofactorとしてTGF-beta経路を正に制御するlncRNAであることが示された(Sakai et al Cancer Res 2019)。一方でELIT-1はがん細胞のEMTの誘導を介して浸潤能の増強に関与し、その高発現は胃がんや肺腺がんの予後不良と相関することが判明した。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Cancer Research
巻: 79 ページ: 2821-2838
10.1158/0008-5472.CAN-18-3210
https://www.hama-med.ac.jp/education/fac-med/dept/mol-biol/index.html
