悪性中皮腫のゲノム情報に基づく新規分子診断・治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04706
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 副所長兼分野長 (00311712)
• 研究分担者: 村上 優子 (渡並優子) 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70405174)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ゲノム解析 / 悪性中皮腫 / 遺伝子 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

悪性中皮腫のゲノム異常の主体であるがん抑制遺伝子の変異に着目して研究を進めた。特にNF2遺伝子が制御するHippoシグナル伝達系に係るLATS2遺伝子について検討を進めた。ゲノムワイドプール型レンチウィルスshRNAライブラリーを用い、前年度までに合成致死表現型を示す遺伝子をスクリーニングした。その中で有力候補と考えられた候補遺伝子AはRNA代謝経路（NMD経路：ナンセンス変異依存分解系）およびテロメア制御に係ることが報告されていた因子であったため、どちらの経路が合成致死表現型に関わるかを検討した。その結果、NMD経路に同じく関与する別の因子は候補遺伝子Aとは異なりLATS2変異とは合成致死表現型を示さなかったため、候補遺伝子Aはテロメア制御を介して合成致死表現型に関わることが示唆された。これらの結果はLATS2と候補遺伝子Aが共にテロメア制御系に関与し、それらが同時に破綻することにより細胞致死が引き起こされることを強く示唆した。また、shLATS1/2によるLATS1/2ノックダウン正常中皮細胞株において候補遺伝子Aをノックダウンすると細胞死が起きるが、その際、ヒストンH2Aのリン酸化やp53のリン酸化が観察されたため、DNA損傷が細胞死の原因の一つであることが示唆された。また、Hippo経路の転写共役因子の一つであるTAZの変異株においても候補遺伝子Aのノックダウンで合成致死の誘導が認められた。
本研究によって、LATS2変異を有する悪性中皮腫において、候補遺伝子Aの発現抑制による合成致死誘導機構の一端が明らかにされた。以上の結果により、悪性中皮腫に対する合成致死を用いた治療戦略が極めて有望であることを立証した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Progress of malignant mesothelioma research in basic science: A review of the 14th international conference of the international mesothelioma interest group (iMig2018). (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu L, Dell'Anno I, Lapidot M, Sekido Y, Chan ML, Kohno M, Serre-Beinier V, Felley-Bosco E, de Perrot M
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 127 ページ: 138-145
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAZ activation by Hippo pathway dysregulation induces cytokine gene expression and promotes mesothelial cell transformation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita A, Sato T, Mukai S, Fujishita T, Mishiro-Sato E, Okuda M, Aoki M, Hasegawa Y, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 1966-1978
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0417-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative Molecular Characterization of Malignant Pleural Mesothelioma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hmeljak J, ,,,, Sekido Y, Takeshita J, (合計64名）
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 8 ページ: 1548-1565
  • DOI: 10.1158/2159-8290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor-specific monoclonal antibody inhibits growth of malignant mesothelioma in an orthotopic mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y, Chew SH, Misawa N, Wang S, Somiya D, Nakamura K, Kajiyama H, Kikkawa F, Tsuyuki Y, Jiang L, Yamashita K, Sekido Y, Lipson KE, Toyokuni S
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 18494-18509
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24892
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] TAZ Activation by NF2-Hippo Pathway Dysregulation Induces Cytkine Expression and Provides Growth Advantage to Mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: iMig2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-1受容体拮抗薬はHippo経路の破綻した悪性中皮腫細胞の進展を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井智美、松下明弘、佐藤龍洋、藤下晃章、青木正博、関戸好孝
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるRheb-SmgGDS-mTORシグナル伝達経路の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤龍洋、向井智美、関戸好孝
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫においてLATS2はO-GlcNAc化を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井智美、佐藤龍洋、三城（佐藤）恵美、青木正博、薮田紀一、関戸好孝
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上優子、清成信一、田部陽子、門松健治、三井田孝博、関戸好孝
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 255症例の悪性胸膜中皮腫の網羅的遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下純平、辰野健二、松本大地、栗林康造、近藤展行、長谷川誠紀、佐藤鮎子、辻村亨、大多茂樹、河上祐、中野孝司、関戸好孝、油谷浩幸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、田部陽子、金田典雄、門松健治、三井田孝博、村上浩士、関戸好孝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippo経路の破綻による腫瘍進展機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井智美、松下明弘、佐藤龍洋、藤下晃章、三城恵美、奥田真帆、青木正博、関戸好孝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 分子腫瘍学分野 研究テーマ紹介
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/03bunshi_shuyo/02kenkyu_senmon.html