研究課題
CD26は多種類のヒトがんにおいて高発現している。これまでヒト化抗CD26モノクローナル抗体の開発を通じて、本抗体がCD26をがん細胞膜表面から核内に移行させ、核内CD26がRNAポリメラーゼIIサブユニット（POLR2A）の転写を抑制し細胞増殖を阻害すること、この核移行と増殖阻害ががん細胞特異的であることを報告した。さらに抗がん分子を本抗体に結合させ核内で抗がん効果を発揮させる方法を開発した。そこで本研究では、１）がん細胞におけるCD26と抗体の核輸送とPOLR2A転写抑制の分子機構の解明、２）がん組織検体におけるPOLR2A遺伝子欠失と相関するバイオマーカーの開発、３）本抗体とPOLR2A阻害剤の結合による分子標的療法の開発、を行っている。その結果、１）CD26の核輸送に関与する分子としてTransportin 1、Importin 7、NUP214を同定し、POLR2A転写調節領域でCD26と会合する分子としてRanBP1を見出し、正常細胞とがん細胞での発現・機能の解析を進めており、２）がん組織において17p13領域およびp53遺伝子とPOLR2A遺伝子の欠失があった同一腫瘍でRNAポリメラーゼII構成分子群や基本転写因子群の発現解析を行い、TFIIHなどのバイオマーカーの候補分子を選別し、３）RNAポリメラーゼII構成分子群や基本転写因子群の阻害分子をヒト化抗CD26抗体へ結合し、in vitro, in vivoでの抗がん活性を明らかにした。本抗体は、通常の免疫機構を介した抗がん作用のみならず、増殖抑制や浸潤・運動阻害などの直接的な抗がん作用を有すことから、この抗体-薬剤複合体(Antibody-Drug Conjugate;ADC)は、さらに相加・相乗的な効果が期待される。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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