研究課題
本研究では、化合物の薬理効果とがん細胞の機能喪失型遺伝子変異もしくは遺伝子欠損との間に成立する合成致死（synthetic lethality）を利用した、新たながん分子標的治療モデルを構築することを目的とする。ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼの特異的阻害剤（以下、タンキラーゼ阻害剤）は、がんの発生・増殖に寄与するWntシグナルを遮断することで、このシグナルに依存する大腸がん細胞の増殖を抑制する。我々は、バーコードshRNAライブラリースクリーニング（次世代シークエンシングによる合成致死shRNAクローンの選別）で前年度までに得られたヒットshRNAクローンの機能的検証実験を進めた結果、タンキラーゼ阻害剤と合成致死の関係を示す標的遺伝子Xを同定した。shRNA耐性の外来性遺伝子Xを安定復帰導入した大腸がん細胞株では、当該shRNAを導入してもタンキラーゼ阻害剤の効果増強は観察されなかった。このことから、遺伝子Xのノックダウンによるタンキラーゼ阻害剤の効果増強は、当該shRNAのオンターゲット効果によるものであると判断された。一方、遺伝子Xのノックダウンは、大腸がん細胞のWntシグナルの強弱そのものには影響を与えなかった。さらに、遺伝子Xのノックダウンは、大腸がん以外でWntシグナル非依存的に増殖する一部のがん細胞株をもタンキラーゼ阻害剤感受性に転化させた。これらのことから、遺伝子Xとタンキラーゼの間に成立する合成致死は、Wntシグナル経路とは直接関係のない経路を介して生じている可能性が示唆された。一方、遺伝子Xとタンキラーゼの間に合成致死が認められなかった細胞株も存在することが明らかとなり、その原因については今後の課題とされた。以上の検討結果から、遺伝子Xの機能阻害はタンキラーゼ阻害剤の制がん効果を増強させる手段として有望であると考えられた。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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