| 研究課題/領域番号 |
16H04717
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 癌 / 分子標的治療 / 微小環境 / 代謝ストレス / UPR / ISR / キナーゼ阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
代謝ストレス応答は、がんに特徴的な種々の条件下で機能し、がん細胞の生存や増殖に重要な役割を果たしている。本研究では、ISR (Integrated Stress Response)を中心に、がん化シグナル阻害やグルコース欠乏等に対する活性化機構の多様性の分子基盤を明らかにし、がん特異的な治療法開発に向けての研究展開を図る。今年度は、がん化シグナル阻害やグルコース欠乏等に対するISR活性化機構の多様性を分子レベルで理解するための基盤を築くため、引き続き、研究項目１）ならび２）を中心に行うとともに、治療応用へ向け、ISRを標的とした合成致死についての研究項目３）を進めた。研究項目１）では、平成２８年度に355のキナーゼ阻害剤をスクリーンし見出した、ISRを活性化するキナーゼ阻害剤、逆に、阻害するキナーゼ阻害剤について、mTOR阻害剤等の既に報告のあるものを除き、その作用の確認を進めた。研究項目２）では、平成２８年度に完成させた、ヒトがん細胞39株をグルコース欠乏やグルタミン欠乏に曝した際のトランスクリプトーム・データベースを活用し検索を行い、特定の活性化がん遺伝子がISR制御に関与する可能性を見出すことに成功した。さらに、これらの成果に基づき、研究項目３）として、ISRを活性化する薬剤と、逆に、阻害する薬剤の併用により合成致死効果の得られる組合せを探索した。その結果、複数の組合せにおいて合成致死効果が得られることを見出した。また、１つのキナーゼ阻害剤については、グルタミン欠乏との組合せにおいても合成致死を誘導することを見出したことから、探索範囲を広げ、キナーゼ阻害剤とグルタミン欠乏等の栄養飢餓との合成致死誘導について検討を進めた。さらに、同定した合成致死誘導については、その分子機序解析にも着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、代謝ストレス応答の多様な活性化機構の分子メカニズムを解析し、その制御機構を明らかにすることを目的としており、さらに、これらの基盤情報を活用し、代謝ストレス応答を制御する、がん選択的な新しい治療法の考案を目指している。当該年度では、平成２８年度の成果に基づき研究を継続し、ISR活性化機構の多様性を分子レベルで理解するための情報を蓄積することができ、また、ISRを活性化する薬剤と、逆に、阻害する薬剤の併用により、合成致死が誘導される組合せを発見することができた。次年度は、こうした探索的研究を継続するとともに、合成致死効果の分子機序解析や治療効果についての検証を進める予定でいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究は3年間の計画で第2年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。最終年度においては、平成２８～２９年度の成果に基づき、研究項目１) 分子標的薬剤による代謝ストレス応答の誘導とその機序解析、ならびに２) がん細胞の栄養飢餓応答における多様性の分子機序解析を継続する。また当初の予定通り、研究の焦点を、研究項目３) 代謝ストレス応答制御による合成致死の探索と機序解析、ならびに４) 多様性を考慮した代謝ストレス応答の治療標的化の研究 にシフトさせ、得られた知見の臨床応用の促進を図る予定である。
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