虚血性心疾患感受性分子群をターゲットとした創薬とその機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04726
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 尾崎 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (50373288)
• 研究分担者: 伊藤 薫 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50375664)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 虚血性心疾患感受性分子群 / 創薬

研究実績の概要

日本人を対象とした大規模な遺伝学的研究により発見した虚血性心疾患（CAD）感受性分子をターゲットとした創薬研究を進めてきた。この研究によりによりCADはもとより広く動脈硬化性疾患に対して予防効果も含めた治療薬の開発を目指している。一つのターゲット分子は日本人で最も強いCAD感受性を示すBRAPであり、この分子と結合する炎症関連する中心的な分子IkB-beta (NFkBIB)に介入できる低分子化合物のスクリーニングを網羅的に進めてきた。本研究で独自に開発した高精度BRAP-IkB-beta結合アッセイEnzyme-Linked Immuno Sorbent Assay（ELISA）系を用いて、東京大学創薬機構より提供を受けた10,000化合物およびそこから絞り込んだ化合物の類似体群について結合阻害分子群の選別を行ってきた。これまでの結果として4個の化合物がBRAP-IkB-betaの結合を７５％～９０％程度阻害することを発見している。さらにこれらの低分子化合物はヒト血管平滑筋細胞の増殖を有意に阻害することも見出している。一方、もう一つの創薬ターゲットであるCAD関連FURIN分子についてはLDLコレステロールレセプター（LDLR）との結合に介入できる低分子化合物の同定を目指して解析を進めてきた。この系についても本研究にて独自に高精度な結合アッセイELISA系を構築した。まず初めに東京大学創薬機構より提供を受けたコアライブラリ10,000低分子について阻害活性を指標にスクリーニングを進めた。しかし、この10,000コアライブラリの中にはFURIN-LDLRの結合に介入できる化合物が存在しない事を確認した。そこでさらに東京大学創薬機構よりさらにAdvanced コア低分子化合物ライブラリ22,400種類の提供を受けELISAスクリーニングを行っており、阻害候補低分子を選別するところまで進めてきた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Risk prediction models for dementia constructed by supervised principal component analysis using miRNA expression data (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, Matsukuma K, Ichikawa M, Sudo H, Takizawa S, Sakurai T, Ozaki K, Ochiya T, Niida S.
  • 雑誌名: Communication Biology 巻: 2 ページ: 77
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0324-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocyte gene programs encoding morphological and functional signatures in cardiac hypertrophy and failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: ５）Nomura S, Satoh M, Fujita T, Higo T, Sumida T, Ko T, Yamaguchi T, Tobita T, Naito AT, Ito M, Fujita K, Harada M, Toko H, Kobayashi Y, Ito K, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 (1) ページ: 4435
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06639-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood lipid-related low-frequency variants in LDLR and PCSK9 are associated with onset age and risk of myocardial infarction in Japanese. (2018)
  • 著者名/発表者名: ２）Tajima T, Morita H, Ito K, Yamazaki T, Kubo M, Komuro I, Momozawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 (1) ページ: 8107
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26453-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IMSindel: An accurate intermediate-size indel detection tool incorporating de novo assembly and gapped global-local alignment with split read analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Shigemizu D, Miya F, Akiyama S, Okuda S, Boroevich K, Fujimoto A, Nakagawa H, Ozaki K, Niida S, Kanemura Y, Okamoto N, Saitoh S, Kato M, Yamasaki M, Matsunaga T, Mutai H, Kosaki K, Tsunoda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 (1) ページ: 5608
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23978-z
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Trans-ethnic meta-analysis of genome-wide association studies for coronary artery disease reveals genetic differences between Japanese and Europeans (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Koyama K, Onouchi Y, Ozaki K, Morita H, Akazawa H, Komuro I, Akiyama M, Kubo M, Kamatani Y, Ito K.
  • 学会等名: ASHG 2018 Annual Meeting (USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-Ethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Coronary Artery Disease Highlights the Importance of Immune System (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Ito K, Akiyama M, Koyama S, Onouchi Y, Ozaki K, Morita H, Akazawa H, Kamatani Y, Ko,uro I.
  • 学会等名: American Heart Association SCIENTIFIC SESSION 2018 (USA)
  • 国際学会
• [学会発表] 14.The construction of risk prediction models for dementia with supervised principal component analysis using miRNA expression data (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, Matsukuma K, Ichikawa M, Sudo H, Takizawa S, Sakurai T, Ozaki K, Niida S.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 16.Genetic analysis for late-onset Alzheimer's disease in Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K
  • 学会等名: Asian Forum on Alzheimer’s and Dementia 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 認知症の最新医療；メディカルゲノムと認知症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: フジメディカル出版
• [図書] 虚血性心疾患の遺伝的背景とプレシジョン・メディシン (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一、田中敏博
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] プレシジョンメディシン ～ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで～ 第４章；血性心疾患感受性遺伝子とプレシジョンメディシン (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: NTS inc.
  • ISBN: 978-4-86043-580-6 C3047