糖非発酵性細菌のペプチダーゼ類を標的とした新規抗菌剤開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H04902
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 田中 信忠 昭和大学, 薬学部, 准教授 (00286866)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 糖非発酵性細菌 / ペプチダーゼ / 立体構造 / 抗菌剤 / ドラッグデザイン

研究実績の概要

糖非発酵性グラム陰性細菌は、ブドウ糖ではなく、蛋白質やペプチドをエネルギー源とする。近年同定されたS46型ペプチダーゼ類は、ヒトに存在しないジペプチジルペプチダーゼであり、細菌のペリプラズムにおいて、他のペプチダーゼ類と協調的に種々のペプチドを分解している。本研究は、新規作用機序の抗菌剤を開発するため、歯周病に関与する慢性歯周炎原因菌Porphyromonas gingivalisや根尖性歯周炎原因菌Porphyromonas endodontalisあるいは多剤耐性菌として悪名高いStenotrophomonas maltophilia等の糖非発酵性細菌が持つS46ペプチダーゼ類に関する生化学的解析や立体構造解析、in silico, in vitro両面での阻害剤探索と酵素／阻害剤複合体の立体構造解析に基づく阻害剤の構造最適化研究を展開するものである。
平成30年度は、過年度にin silicoスクリーニングにより見出したPorphyromonas gingivalis由来dipeptidyl peptidase 11（PgDPP11）に関し選択的阻害能を有する非ペプチド性化合物（化合物X）とPgDPP11との複合体の立体構造解析と構造精密化を実施した。化合物Xは、in silicoスクリーニングで予想した通りPgDPP11のS1サブサイトに結合していた（投稿中）。また、Stenotrophomonas maltophilia由来dipeptidyl peptidase 7（SmDPP7）の結晶化と立体構造解析に成功した。さらに、複数のS46ペプチダーゼ類に対し阻害活性を示す非ペプチド性化合物（化合物Y）をHTSにより見出し、SmDPP7と化合物Yとの複合体の立体構造解析により化合物YがSmDPP7のS2サブサイトへ結合することを明らかにした（投稿準備中）。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 微生物由来エキソ型ペプチド分解酵素の構造から創薬へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光、六本木沙織、鈴木義之、石原司、日高興士、中村彰宏、本間宣行、小笠原渉、田中信忠
  • 雑誌名: Int. J. Microgravity Sci. Appl. 巻: 36 ページ: -
  • DOI: 10.15011//jasma.36.360106
  • 査読あり
• [学会発表] クスリ創りの新時代へ ～宇宙実験・アカデミア創薬・ロボット創薬のコラボレーションによる新薬創製への挑戦～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光、田中信忠、石原司
  • 学会等名: 「きぼう」利用シンポジウム
• [学会発表] ジペプチジルアミノペプチダーゼ4ファミリーの立体構造比較研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 量子ビームサイエンスフェスタ
• [学会発表] Elucidation of substrate recognition mechanism of dipeptidyl aminopeptidase IV from Gram-negative bacteria Pseudoxanthomonas mexicana WO24 (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Nakamura, Nobuyuki Honma, Saori Roppongi, Yoshiyuki Suzuki, Yosuke Shida, Yasumitsu Sakamoto, Koji Inaka, Hiroaki Tanaka, Kiyoito Kihira, Mitsugu Yamada, Izumi Yoshioka, Hiroaki Gouda, Takamasa Nonaka, Nobutada Tanaka, Wataru Ogasawara
  • 学会等名: 7th International GIGAKU conference in Nagaoka
  • 国際学会