| 研究課題/領域番号 |
16H04912
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| 研究機関 | 富山県立大学 |
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研究代表者 |
榊 利之 富山県立大学, 工学部, 教授 (70293909)
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| 研究分担者 |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
中川 公恵 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (90309435)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ビタミンD / シトクロムP450 / ビタミンD受容体 / ゲノム編集 / 骨粗鬆症 / 遺伝子改変ラット |
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| 研究実績の概要 |
29年度は以下の遺伝子組換えラットを用いて多くの新しい知見を得た。
①CYP27B1ノックアウトラット（CYP27B1-KO）②CYP24A1ノックアウトラット（CYP24A1-KO）③VDRノックアウトラット（VDR-KO）④変異型VDR（VDR-R270L）発現ラット。CYP27B1 KOラットは離乳後の発育不全や骨密度の低下など、くる病様の所見を呈すが、生後6週齢のKOラットに25D3を連日投与すると、高カルシウム血症を呈さずに骨密度が上昇し、生殖機能も回復した。血中には正常レベルの1α,25(OH)2D3が検出され、CYP27A1が関与していると推定された。VDR KO ラット、VDR(R270L) ラットともに、骨形成異常が見られたが、VDR(R270L) ラットに25(OH)D3、を連日投与すると、くる病症状が改善された。これは25(OH)D3の直接作用を示唆する結果で、きわめて学術的価値が高い。また、CYP24A1-KOラットを用いた解析で25(OH)D3の代謝経路に関して新しい知見が得られた。これまで全く予想されなかった結果で、学術的価値が高い。一方、研究分担者者の橘高は2α位および側鎖に置換基を有する新規ビタミンD誘導体を複数合成し、その中には医薬品として有望なものが含まれる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
変異型VDR（VDR-R270L）発現ラットやCYP24A1-KOラットを用いた研究で、ビタミンDの代謝と作用メカニズムの解明において特筆すべき成果が多く出ている。計画以上に進んでいるとも言えなくはないが、29年度に予定していた二重変異ラットの作成においては若干、遅れており、全体的にみるとおおむね順調に進んでいるという評価が妥当だと思う。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は特に骨組織、軟骨組織の解析に注力するとともに、橘高が合成したビタミン誘導体を投与し、血中Ca上昇作用、骨形成作用を調べるとともに、代謝様式、体内動態を調べる。また、既に着手している以下のダブルノックアウトラットの系統を確立する。
①CYP27B1とCYP24A1ダブルノックアウトラットの作製
①と②の交配で得られたF1同士の交配により1/16の確率で産まれる。内在性の1α,25(OH)2D3の作用およびCYP24A1による代謝の影響を受けずに、25(OH)D3、24,25(OH)2D3および種々のビタミンD誘導体の生理作用を評価できる。
② 変異型VDR（VDR-R270L）とCYP24A1 KOの二重変異ラット
②と③の交配で得られたF1同士の交配により1/16の確率で産まれる。CYP24A1による代謝の影響を受けずに、低親和性のリガンドの生理作用を評価できる。一方、研究分担者の橘高は29年度の成果を踏まえ、さらに新規な誘導体の作製を試みる。
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