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2017 年度 実績報告書

含窒素大員環構造をもつ創薬リード天然物の全合成

研究課題

研究課題/領域番号 16H05074
研究機関長崎大学

研究代表者

畑山 範  長崎大学, 先端創薬イノベーションセンター, 教授 (20143000)

研究分担者 石原 淳  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (80250413)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード有機合成化学 / 天然物 / 全合成
研究実績の概要

本研究においては、特異な含窒素大環状構造と抗腫瘍活性や抗菌活性や抗線虫活性などの顕著な生物活性をもつハリクロニンA、マリネオシンA、Bおよびテルモリド類天然物を研究対象として取り上げ、全合成研究をとおしてその量的供給を可能にする効率的合成法と新規な有用分子構築法を確立することを目的としている。また、誘導体合成によって、活性に関わる構造情報を引き出し、活性発現機構の解明や医薬開発研究に貢献することも目的としている。ハリクロニンAに関しては、前年度までに確立したπ-アリルパラジウム錯体への不斉アシロキシ化を利用するシクロヘキサノン基質の合成と連続的なアミドカルボニルラジカルの環化-アリル化と閉環メタセシスを鍵段階とする方法に基づき、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,7-ジオン骨格を持つ鍵中間体の量的合成を達成した。さらに、既知の合成中間体に導き、ハリクロニンAの形式全合成に成功した。マリネオシンA、Bに関しては、前年度に引き続きPaal-Knorr合成法とアルケン閉環メタセシスに基づくルートでピロールとδ-ラクトンを含むマクロ環中間体の量的供給を行い、さらに残りの2-ピロロ-4メトキシジヒドロピロール部構築に必要な炭素単位の導入に成功した。テルモリドBに関しては、前年度までに確立したシンコナアルカロイド触媒不斉森田-Baylis-Hillman反応とsyn-およびanti-選択的水素化を組み合わせたポリプロピオナート構造単位の立体制御構築法に基づく方法論で、C10-C21部の立体制御合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の標的化合物であるハリクロニンA、マリネオシンA、B、およびテルモリド類天然物について、それぞれの鍵中間体合成の収率、選択性等の改善点を見出し、量的供給を達成できた。

今後の研究の推進方策

研究計画の変更は特にない。反応条件の詳細な検討により収率、選択性等の改善を図りつつ標的化合物それぞれについて全合成研究を推進する計画である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of the Right-hand Cores of 16-Methylated Oxazolomycins2018

    • 著者名/発表者名
      Kohei Eto, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 74 ページ: 711-719

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.12.036

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 生物活性天然物の立体制御全合成2018

    • 著者名/発表者名
      畑山 範
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 138 ページ: 191-209

    • DOI

      10.1248/yakushi.17-00187

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stereoselective Construction of Entire Diastereomeric Stereotetrads Based on an Asymmetric Morita-Baylis-Hillman Reaction2017

    • 著者名/発表者名
      Hikaru Yoshimura, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      European Journal of Organic Chemistry

      巻: - ページ: 2719-2729

    • DOI

      10.1002/ejoc.201700337

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Formal Synthesis of Tirandamycin B2017

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Takahashi, Rintaro Harada, Yurika Hoshino, Taichi Kusakabe, Susumi Hatakeyama, Keisuke Kato
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 73 ページ: 3548-3553

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.05.042

    • 査読あり
  • [学会発表] Lewis酸テンプレートを触媒とする不斉ヘテロDiels-Alder反応の開発2018

    • 著者名/発表者名
      岡 賢吾、大園 侑花、浦山 泰洋、畑山 範、石原 淳
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] スピロイミナール骨格を有するアルカロイド、マリネオシンAおよびBの合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      森井 優樹、菅 晃久、山元 広平、石原 淳、畑山 範
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] ハリクロニンAの形式合成2018

    • 著者名/発表者名
      浦山 泰洋、小嶺 敬太、保坂 拓、山下 裕貴、石原 淳、畑山 範
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 光学活性(+)-9,10-ジヒドロエクロニアラクトンBの合成2017

    • 著者名/発表者名
      Asmaa Said Ali Yassen,石原 淳,畑山 範
    • 学会等名
      第27回万有福岡シンポジウム
  • [学会発表] Progress toward the Total Synthesis of Spirolide, a Macrocyclic Marine Phycotoxin2017

    • 著者名/発表者名
      Jun Ishihara, Fuma Usui, Tomohiro Kurose, Shino Nakadachi, Yasunori Kawaguchi, Susumi Hatakeyama
    • 学会等名
      26th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • 国際学会
  • [学会発表] 大環状アルカロイド天然物ハリクロニンAの合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      浦山 泰洋、小嶺 敬太、保坂 拓、山下 裕貴、石原 淳、畑山 範
    • 学会等名
      第59回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] 海産毒ギムノジミンの合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      山中 未歩、仲達 偲乃、渡邊 由貴、畑山 範、石原 淳
    • 学会等名
      第47回複素環化学討論会
  • [学会発表] Lewis酸テンプレートを触媒とする不斉Diels-Alder反応の開発2017

    • 著者名/発表者名
      石原 淳、仲達 偲乃、渡邊 由貴、大園 侑花、浦山 泰洋、岡 賢吾、畑山 範
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] マクロリド天然物ツガシンcmc-Aの合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      松本 萌、岩崎 瞳、富澤 慧、西丸 達也、石原 淳、Jacques Eustache、畑山 範
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
  • [学会発表] イソパルヒニンAの全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      松本 啓秀、畑山 範、石原 淳
    • 学会等名
      第34回日本薬学会九州支部大会
  • [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 薬品製造化学研究室

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/manufac/index-j.html

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公開日: 2018-12-17  

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