糖化・酸化修飾をトリガーとするアミロイドβの凝集とプロテアーゼ抵抗性の分子機構

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05078
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大江 知行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (10203712)
• 研究分担者: 李 宣和 東北大学, 薬学研究科, 助教 (60519776) ; 佐藤 涼 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20757166)
• 研究協力者: 笹本 和之 ; 嘉藤 大 ; 横山 瑞樹
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アミロイドβ / 化学修飾 / 質量分析

研究成果の概要

Aβ40の凝集は、H2O2で促進、4-hydroxy-2(E)-nonenal、4-hydroxy-2(E)-nonenalおよびmethylglyoxalで抑制され、主修飾部位も同定した（Met32, N末端, His6,13,14, Arg5, Lys16など）。
Neprilysin（NEP）あるいはinsulysin（IDE）は、Aβ40未凝集体を1日で消化したが、7日まで延長しても凝集体を消化できなかった。更に未凝集体との反応液から、30前後のペプチドを同定し、ターン構造（E22DVGS26）を含む10残基程度の主要ペプチドの存在から、一次構造より二次構造を認識した消化が推測された。

自由記述の分野

臨床分析化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病は、アミロイドβ（Aβ）の構造変化・凝集に起因すると考えられ、現在まで種々の凝集トリガーが指摘されている。通常Aβは、インシュリン分解酵素IDE、脳内酵素NEPにより分解・除去される。一方、疫学調査で指摘されるアルツハイマー病の危険因子（糖尿病・老化）は、関連する糖化・酸化ストレスを通してAβを修飾する可能性がある。本研究では、Aβの糖化・酸化修飾に着目し、化学ストレス下での凝集変化と修飾体の構造、IDE・NEPの切断部位と凝集による抵抗性の獲得を明らかにした。本知見は、『アルツハイマー病』と『糖尿病』・『老化』との関連解明と治療ターゲット探索の一助となると考える。