意思決定に関与するセロトニン投射系の同定と薬理学的制御

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05091
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
• 研究分担者: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 強迫性障害 / うつ病 / 精神疾患 / セロトニン / ドパミン

研究実績の概要

過剰な確認行動、パニック、衝動的行動や攻撃性など「意思決定」のプロセスで起こる障害は臨床上様々な精神疾患や薬物療法に付随することから大きな社会問題となっているが、適切な薬物療法が行われていない。本研究では、広汎に投射している中枢セロトニン神経の特定の経路を人為的に活性化ないし抑制できるセロトニン神経特異的ウイルスを用いて、意思決定に関与していると考えられている神経回路と、そこにおけるセロトニンの作用メカニズムを明らかにする。また、当該セロトニン神経を含むネットワーク活動を調節できる新たな制御標的を見出すことにより、意思決定プロセスの障害に対して有効な治療薬を創出するための神経基盤を確立する。
前年度に引き続き、セロトニン神経活動を亢進させた際の行動学的変化について検討を行った。その結果、背側縫線核セロトニン神経活動を光遺伝学的手法で亢進させることで、マウス/ラットのいずれにおいても抗うつ薬様作用が引き起こされることを、尾懸垂試験/強制水泳試験法を用いて明らかにした。さらに、この抗うつ薬様作用が一過性のものであるのか、刺激をやめた後も持続するものなのかを明らかにするため検討を行ったところ、刺激をやめた後すぐに、抗うつ薬様作用は消失したことから、セロトニン神経活動の恒常的な亢進が、抗うつ薬様作用には必要であることが明らかになった（Nishitani et al., 2019）。
前年度に引き続き、オペラントボックスを用いた行動課題における検討を行い、確率的逆転学習課題における抗うつ薬の作用の背景に、セロトニン受容体の活性化があることを見出した。さらに、抗うつ薬およびセロトニン受容体の阻害薬投与時の、活性化神経細胞の分布を、c-fosに対する免疫染色により検討したところ、大脳皮質の一部分が、この抗うつ薬の作用に関与している可能性を示唆するデータを得た。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Asaoka, Naoya Nishitani, Haruko Kinoshita, Yuma Nagai, Hikari Hatakama, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 6 ページ: 0366-18.2019.
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0366-18.2019.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoya Nishitani, Kazuki Nagayasu, Nozomi Asaoka, Mayumi Yamashiro, Chihiro Andoh, Yuma Nagai, Haruko Kinoshita, Hiroyuki Kawai, Norihiro Shibui, Beihui Liu, James Hewinson, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Hitoshi Hashimoto, Sergey Kasparov, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 ページ: 721-732
  • DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Andoh, Naoya Nishitani, Emina Hashimoto, Yuma Nagai, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1704 ページ: 68-77
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.09.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masato Tsutsui, Ryo Hirase, Sakie Miyamura, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 ページ: 8484-8495
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2203-17.2018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichi Isami, Satoshi Imai, Asami Sukeishi, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiyama Haruka、Yano Yuichi、So Kanako、Imai Satoshi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroyuki、Asaoka Nozomi、Miyake Takahito、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 137 ページ: 313～316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV4 is functionally expressed in oligodendrocyte precursor cells and increases their proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Kana、Deyashiki Ayane、Miyake Takahito、Nagayasu Kazuki、Shibasaki Koji、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 470 ページ: 705～716
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2130-3
  • 査読あり
• [学会発表] 臨床エビデンスに基づくドラッグ・リポジショニングと創薬標的の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金子周司
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TRPA1 in ischemia/reperfusion-induced painful dysesthesia and oxaliplatin-induced cold hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exploration of the Molecular Mechanism of Side Effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: Systems Pharmacology and Artificial Intelligence (AI) based on Real World "Big" Data
  • 国際学会 / 招待講演