メカノ作動性分子による生体恒常性維持機構の解明と運動模倣薬のストラテジー構築

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05092
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 薬理学 / 循環器学 / メカノバイオロジー / 運動 / イオンチャネル / 活性酸素 / 線維化

研究実績の概要

適度な運動が健康寿命を延ばすことが科学的に実証され、その医療応用が近年注目されている。しかし、患者の多くは加齢や症状の重篤さにより、通常歩行すら難しいのが現実である。申請者は最近、末梢循環障害や慢性心不全の誘導分子としてこれまで見出してきた創薬標的分子（TRPC3/6チャネルとプリン作動性P2Y6受容体）が、病的な運動（持続的な伸展や硬さ）刺激を感知・受容するセンサー分子としても働くことを新たに見出した。本研究では、運動負荷の受容・応答と上記メカノ作動性分子との関係を個体レベルで明らかにし、そのシグナル制御機構を基に、上記メカノ作動性分子を化学的に操縦する方法を構築することで、運動を模倣する創薬（全身筋組織の恒常性維持力を高める創薬）の可能性を動物レベルで実証することを目的とする。
本年度は心臓のTRPC3チャネルに着目した研究を行った。TRPC3チャネルは心臓に血液が充満する際に生じる心筋細胞の機械的伸展刺激によって活性化され、活性化されるカチオンチャネルであるが、心筋細胞内のグローバルなCa2+濃度に影響を与えず、静止状態のCa2+濃度をわずかに増加させた。このTRPC3を介するわずかなCa2+濃度上昇が同じ心筋細胞膜上に存在するNADPH酸化酵素（Nox2）を活性化し、活性酸素の生成を増強することを見出した。TRPC3はNox2タンパク質を相互作用依存的に安定化し、Nox2由来の活性酸素が微小管結合タンパク質GEF-H1を介して心臓の線維化（硬化）を誘導することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

TRPC3-Nox2複合体が心肥大のみならず、抗がん剤投与で誘発される心臓の萎縮にも関与することを見出しており、その機構解析の過程でTRPC3チャネルが心筋の柔軟性を制御していることも発見している。一方で、TRPC3とヘテロ多量体チャネルを形成すると考えられていたTRPC6がTRPC3-Nox2複合体と競合的に働くこと、TRPC6が習慣的な運動によって発現増加することなども見出しており、運動による心不全予防効果の分子機構が明らかになってきている。

今後の研究の推進方策

特になし。現状のまま遂行する。

研究成果

• [国際共同研究] サバ大学医学部(マレーシア)
  • 国名: マレーシア
  • 外国機関名: サバ大学医学部
• [国際共同研究] マヒドン大学薬学部(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: マヒドン大学薬学部
• [国際共同研究] Catholic University of Argentina(アルゼンチン)
  • 国名: アルゼンチン
  • 外国機関名: Catholic University of Argentina
• [国際共同研究] NIEHS(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIEHS
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka S, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita JK, Wijnen WJ, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6(2) ページ: -
  • DOI: doi: 10.1161/JAHA.116.003601.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC3 participates in angiotensin II type 1 receptor-dependent stress-induced slow increase in intracellular Ca2+ concentration in mouse cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Iribe G, Kaneko T, Takahashi K, Numaga-Tomita T, Nishida M, Birnbaumer L, Naruse K.
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: Jan 19 ページ: 1-12
  • DOI: doi: 10.1007/s12576-016-0519-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: pii: S0891-5849(17)30033-3 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPC3-GEF-H1 axis mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita T, Kitajima N, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6, 39383 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/srep39383.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Numaga-Tomita T, Watanabe M, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6, 37001 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/srep37001.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methylmercury, an environmental electrophile capable of activation and disruption of the Akt/CREB/Bcl-2 signal transduction pathway in SH-SY5Y cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Unoki T, Abiko Y, Toyama T, Uehara T, Tsuboi K, Nishida M, Kaji T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6, 28944 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/srep28944.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of radioiodinated probes to evaluate the biodistribution of a potent TRPC3 inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hagimori M, Murakami T, Shimizu K, Nishida M, Ohshima T, Mukai T.
  • 雑誌名: Med. Chem. Comm. 巻: 7(5) ページ: 1003-1006
  • DOI: DOI: 10.1039/c6md00023a.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by an electrophilic cyclic nucleotide and reactive cysteine persulfides. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Nishida M, Ihara H, Ida T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys. 巻: 595 ページ: 140-146
  • DOI: doi: 10.1016/j.abb.2015.11.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 58(2) ページ: 91-98
  • DOI: doi: 10.3164/jcbn.15-111.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 運動模倣薬の新たなストラテジー (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、宮城県仙台市
  • 年月日: 2017-03-25 – 2017-03-27
• [学会発表] 運動療法の新たな分子標的としてのTRPC6チャネル (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール、長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] TRPC3-Nox2複合体形成による心臓リモデリング制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学医学部、沖縄県中頭郡西原町
  • 年月日: 2017-02-10 – 2017-02-11
  • 招待講演
• [学会発表] New strategies for drug development of heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: Medical Research Seminar in Malaysia Sabah University
  • 発表場所: University Malaysia Sabah, Kota Kinabalu, Sabah ,Malaysia
  • 年月日: 2017-01-22 – 2017-01-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Myocardial early senescence mediated by mitochondria-cytoskeleton interaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan (international symposium)
  • 発表場所: Pacifico Yokohama,Yokohama,Kanagawa
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] 心不全治療の温故創新 ～運動を模倣する創薬～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 天然薬物研究会・天然物アカデミー
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター、愛知県岡崎市
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of cardiac oxygen remodeling via electrophilic modification of Drp1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (international symposium)
  • 発表場所: Sendai International Conference Center, Sendai, Miyagi
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] TRPC channels in cardiovascular stress resilience (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research”
  • 発表場所: Tokyo Medical and Dental University,Bunkyo-ku,Tokyo
  • 年月日: 2016-07-11 – 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Redox regulation of G proteins in cardiac remodeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Sendai International Conference Center, Sendai, Miyagi
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [備考] 心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation/
• [備考] 圧負荷により心臓が硬くなるメカニズムを解明 ～慢性心不全の予防・治療に期待～
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2016/12/post_333.html