メカノ作動性分子による生体恒常性維持機構の解明と運動模倣薬のストラテジー構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05092
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター), 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 運動模倣薬 / イオンチャネル / 心血管 / メカノバイオロジー

研究実績の概要

TRPC3チャネルが心筋の硬化（線維化）を制御する分子であること、その機構としてTRPC3チャネルによるカチオン流入ではなく、細胞内の活性酸素種（Reactive Oxygen Species; ROS)の生成が心臓の病態形成（組織リモデリング）に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。昨年度にTRPC3とROSシグナルをつなぐ機構として、TRPC3タンパク質が細胞膜ROS生成酵素Nox2を複合体形成依存的に分解抑制（安定化）することを見出した（Sci Rep, 2016）。心臓におけるTRPC3-Nox2複合体形成はメカニカルストレスだけでなく、抗がん剤投与や低酸素ストレスによって強く誘導されることも明らかとなり、TRPC3-Nox2複合体が心筋細胞の柔軟性や線維化（硬さ）を制御する創薬標的分子となる可能性が示されてきた（JCI insight, 2017）。この研究の中で、TRPC3チャネル活性やNox2酵素活性を阻害する作用では心不全の進行を抑制できず、プラスα作用としてTRPC3-Nox2相互作用を阻害（すなわちNox2発現増加を抑制）できる化合物が心不全治療に有効であることもわかってきた。実際、TRPC3のNox2相互作用に必要なC末端配列（51アミノ酸）を心筋細胞特異的に発現させることで、抗がん剤投与による心筋萎縮（心不全）が有意に抑制されることをマウスレベルで実証した。一方、TRPC3のNox2安定化作用はTRPC3と相同性・機能類似性の高いTRPC6やTRPC7では認められなかったことから（Sci Rep, 2017）、C末端51アミノ酸のうち、TRPC3特有の21アミノ酸がNox2安定化に必須である可能性が示された。実際、運動負荷させたマウスにおいてもTRPC3-Nox2複合体形成がほぼ完全に抑制され、抗がん剤による心筋萎縮も抑制された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

運動による心筋柔軟性を調節する機構として、TRPC3-Nox2タンパク質複合体形成を見出した。

今後の研究の推進方策

TRPC3-Nox2複合体形成を抑制する既承認薬を同定し、これをマウスに投与することで運動療法と同じ効果が得られるかどうか下肢虚血モデルとかけあわせることで検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda Kumiko、Tsutsuki Hiroyasu、Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Takata Tsuyoshi、Sugiura Kikuya、Nishida Motohiro、Watanabe Yasuo、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki、Ihara Hideshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 2165～2170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 活性イオウによるミトコンドリア機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 基宏、西村 明幸、下田 翔
  • 雑誌名: 実験医学 増刊 Vol. 36, No. 5 巻: 36 ページ: 1-10
• [雑誌論文] TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimauchi Tsukasa、Numaga-Tomita Takuro、Ito Tomoya、Nishimura Akiyuki、Matsukane Ryosuke、Oda Sayaka、Hoka Sumio、Ide Tomomi、Koitabashi Norimichi、Uchida Koji、Sumimoto Hideki、Mori Yasuo、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1172/jci.insight.93358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stimulation of Adenosine A2B Receptor Inhibits Endothelin-1-Induced Cardiac Fibroblast Proliferation and α-Smooth Muscle Actin Synthesis Through the cAMP/Epac/PI3K/Akt-Signaling Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Phosri Sarawuth、Arieyawong Ajaree、Bunrukchai Kwanchai、Parichatikanond Warisara、Nishimura Akiyuki、Nishida Motohiro、Mangmool Supachoke
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 8 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fphar.2017.00428
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC6 counteracts TRPC3-Nox2 protein complex leading to attenuation of hyperglycemia-induced heart failure in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Sayaka、Numaga-Tomita Takuro、Kitajima Naoyuki、Toyama Takashi、Harada Eri、Shimauchi Tsukasa、Nishimura Akiyuki、Ishikawa Tatsuya、Kumagai Yoshito、Birnbaumer Lutz、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07903-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A protease-activated receptor-1 antagonist protects against podocyte injury in a mouse model of nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Guan Yu、Nakano Daisuke、Zhang Yifan、Li Lei、Liu Wenhua、Nishida Motohiro、Kuwabara Takashige、Morishita Asahiro、Hitomi Hirofumi、Mori Kiyoshi、Mukoyama Masashi、Masaki Tsutomu、Hirano Katsuya、Nishiyama Akira
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 135 ページ: 81～88
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Ida T, Wei F-Y, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, etc
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to Electrophiles Impairs Reactive Persulfide-Dependent Redox Signaling in Neuronal Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Hideshi、Kasamatsu Shingo、Kitamura Atsushi、Nishimura Akira、Tsutsuki Hiroyasu、Ida Tomoaki、Ishizaki Kento、Toyama Takashi、Yoshida Eiko、Abdul Hamid Hisyam、Jung Minkyung、Matsunaga Tetsuro、Fujii Shigemoto、Sawa Tomohiro、Nishida Motohiro、Kumagai Yoshito、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 30 ページ: 1673～1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Motohiro、Nishimura Akiyuki、Matsunaga Tetsuro、Motohashi Hozumi、Kasamatsu Shingo、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 109 ページ: 132～140
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purinergic P2Y 6 receptors: A new therapeutic target of age-dependent hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Sunggip Caroline、Nishimura Akiyuki、Shimoda Kakeru、Numaga-Tomita Takuro、Tsuda Makoto、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 120 ページ: 51～59
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Purinergic P2Y receptors: Molecular diversity and implications for treatment of cardiovascular diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akiyuki、Sunggip Caroline、Oda Sayaka、Numaga-Tomita Takuro、Tsuda Makoto、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 180 ページ: 113～128
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of TRPC3 and TRPC6 channels in the myocardial response to stretch: Linking physiology and pathophysiology (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yohei、Iribe Gentaro、Nishida Motohiro、Naruse Keiji
  • 雑誌名: Progress in Biophysics and Molecular Biology 巻: 130 ページ: 264～272
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2017.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPC3 Channels in Cardiac Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita Takuro、Oda Sayaka、Shimauchi Tsukasa、Nishimura Akiyuki、Mangmool Supachoke、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fcvm.2017.00056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 心臓リモデリングにおけるTRPCチャネルの役割とその治療応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、西山和宏、田中智弘
  • 雑誌名: 心臓49(12) 巻: 49 ページ: 1213-1218
• [学会発表] Cardiovascular Aging Regulated by Heterodimerization of Angiotensin AT1 Receptor with Purinergic P2Y6 Receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ
  • 学会等名: Angiotensin Gordon Research Conference 2018. Ventura
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New strategies for drug development of heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ
  • 学会等名: Graduate School of Medical Sciences, Inje University (Busan, Korea)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of cardiac plasticity by TRPC3 channels (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ
  • 学会等名: YU/KU-NIPS Symposium2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New strategies for drug development of heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ
  • 学会等名: Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Mahidol University (Thailand)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic detoxification of environmental electrophile by reactive cysteine persulfides (2017)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ
  • 学会等名: Korea/Russia joint symposium 2017 (Marine Effective compounds Open Wellness)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクスのレドックス制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] TRPC3-Nox2複合体形成による心筋可塑性制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: Research PlaNet 2017
• [学会発表] 活性イオウによるミトコンドリア品質管理と心疾患リスク制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] TRPチャネル複合体を標的とした心不全治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第4回iHFフォーラム
• [学会発表] GTP結合タンパク質Drp1のシステイン修飾を介した心筋早期老化の分子制御機構と創薬への適用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] 心不全リスクを制御するレドックスシグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference (MCMC) 2017
• [学会発表] 心血管病の新たな標的としてのTRPC3-Nox2複合体 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] シルニジピンによるミトコンドリア品質維持と適応拡大 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第27回日本医療薬学会年会
• [学会発表] ミトコンドリア品質管理に着目した新しい疾患治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] Cardiac mitochondrial quality control by reactive sulfide species (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Nishida
  • 学会等名: ConBio2017国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TRPC3-Nox2機能連関によるROS産生と心臓リモデリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田拓郎、北島直幸、西村明幸、西田基宏
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 環境ストレスに対する心臓リモデリングにおけるTRPC3/6チャネルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田 拓郎、島内 司、小田紗矢香、西村 明幸、西田 基宏
  • 学会等名: TRP研究会
• [学会発表] TRPCタンパク質のチャネル活性非依存的な役割とその病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田拓郎、島内司、小田紗矢香、西田基宏
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会
• [学会発表] Drp1-細胞骨格の相互作用による心筋ミトコンドリアの品質管理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、島内司、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: オルガネラ研究会
• [学会発表] 加齢に伴うAT1R-P2Y6R複合体によるアンジオテンシンII誘発性高血圧の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、Caroline Sunggip、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] メチル水銀による心筋ミトコンドリア品質管理の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: LMJ東京研修センター
• [学会発表] TRPC6 counteracts TRPC3-Nox2 protein complex leading to attenuation of hyperglycemia-induced heart failure in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Oda, Motohiro Nishida
  • 学会等名: 2017Yonsei -Korea -NIPS Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高血糖誘発性心不全の改善メカニズムにおけるTRPC6チャネルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田 紗矢香、冨田 拓郎、北島 直幸、外山 喬士、原田 英里、島内 司、西村 明幸、石川 達也、熊谷 嘉人、Lutz Birnbaumer、西田 基宏
  • 学会等名: TRP研究会
• [学会発表] 高血糖誘発性心不全の改善メカニズムにおけるTRPC6チャネルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田 紗矢香、冨田 拓郎、北島 直幸、外山 喬士、原田 英里、島内 司、西村 明幸、石川 達也、熊谷 嘉人、Lutz Birnbaumer、西田 基宏
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 高血糖誘発性心不全におけるTRPC6チャネルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田紗矢香、冨田 拓郎、西村 明幸、西田 基宏
  • 学会等名: 第16回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [学会発表] 高血糖誘発性心不全におけるTRPC6チャネルの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田紗矢香、冨田 拓郎、西村 明幸、西田 基宏
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会
• [学会発表] プリン作動性受容体P2Y6Rの機能多様性とその病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下田翔、西村明幸、Caroline Sunggip、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: オルガネラ研究会
• [学会発表] プリン作動性受容体P2Y6Rの機能多様性とその病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下田翔、西村明幸、Caroline Sunggip、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 第7回 名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
• [備考] 心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation/