| 研究課題/領域番号 |
16H05094
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
高山 廣光 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90171561)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 天然活性物質 / アルカロイド / 天然物化学 / 生物活性物質の探索 / 天然物の全合成 / アゴニスト / アンタゴニスト |
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| 研究実績の概要 |
1. TRPチャネルに対するアンタゴニスト活性を有する天然物リガンドのイボガ型インドールアルカロイドの全合成を検討した。その結果、代表的アルカロイドのVoacangineと2種の新規アルカロイドVAR5 （Voacangineの５位６位間の結合が酸化的に解裂したユニークな構造を有する）およびIbogamine-16-carboxylic acid 5,6-dioxo-10-methoxy methyl ester の初のラセミ全合成を達成した。引き続き、本全合成ルートの不斉化を検討した。 新規インドールアルカロイドであるKopsiyunnanine Kの不斉全合成とこれによる構造決定が完了した。また、同じ植物から単離したアルカロイドのAndranginineに関しても不斉全合成を達成し、天然物の絶対配置と光学純度を明らかにした。 2. モルヒネとは基本骨格が全く異なる新しいタイプのオピオイド性鎮痛アルカロイド誘導体の全合成を検討し、エント型の18,19-dehydromitragynineの７－ヒドロキシインドレニン体を不斉全合成できた。オピオイドμ受容体の活性型コンフォーマーとのドッキング計算を実施し、結合モデルを構築した。 3. アセチルコリン(ACh)エステラーゼ阻害剤を見いだすために、Lycopodium属植物の成分探索を行い、Lycopodium carinatumから数種の新規アルカロイドを見いだし、活性評価用サンプルとして供した。Lycopodiumアルカロイドの合成研究を行い、３種のアルカロイド（リコポジン、リコポクラバミン、ヒューペリジンH）の基本骨格構築まで達成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究にて見いだした新規インドールアルカロイドであるKopsiyunnanine Kの不斉全合成とこれによる構造決定が完了し、その成果を論文として公表できた。また、同じ植物から単離したアルカロイドのAndranginineに関しても不斉全合成を達成し、天然物の絶対配置と光学純度を明らかにした（論文投稿中）。さらに、新規アルカロイドを発見、構造決定し、論文として公表できた。モルヒネとは基本骨格が全く異なる新しいタイプのオピオイド性鎮痛アルカロイド誘導体であるエント18,19-dehydromitragynineの７－ヒドロキシインドレニン体の不斉全合成を達成した。中枢神経系への作用が考えられるヘイミア属植物アルカロイドであるLasubine Iの不斉全合成を達成し、論文公表できた。植物から単離したこれらアルカロイドの中枢性作用については活性評価中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）平成２８年度に得た成果を基にして、TRPチャネルに対するアンタゴニスト活性を有する天然物リガンドのイボガ型インドールアルカロイドの網羅的な不斉全合成ルートを開拓し、活性評価用サンプルの構造多様性を広げる。また、キョウチクトウ科植物Voacanga africanaの葉部の成分探索を実施し、あらたなイボガ型インドールアルカロイドの発見を目指す。
（２）当研究室において見出したミトラガイナアルカロイド類は、β-ArrestineをリクルートせずGタンパク質のみを活性化していることが示され、これによりモルヒネと比べ鎮痛耐性の形成、依存性、呼吸抑制、消化管運動の抑制などのオピオイドに特有な副作用がほとんどないことが判明した。そこで、MGM-30を基盤として、オピオイド受容体とのドッキング計算と合理的誘導体合成をさらに継続する。
（３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の発見を目指して、Lycopodium属植物（タイ産）の成分探索と新規アルカロイドの全合成研究を実施する。全合成研究ではHuperzine-HとLycopoclavamineの不斉全合成を目指す。これにより、活性評価用試料を供給する。また、ヒガンバナ植物から見いだした新規２量体型アルカロイドの全合成研究を行う。
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