研究課題
本研究は、① in vivo 様の感染モデルであるカイコ評価系を抗生物質のスクリーニングの初期段階に導入し、微生物資源よりin vivo でも治療効果を示す新規候補化合物を探索する。②候補化合物の作用機序の解析を進める。③申請者らが発見した抗結核ペプチド・ラリアチンやアムホテリシンB (AMPB) 活性増強物質 FKI-4981B 物質誘導体の治療効果をカイコ評価系で確認し、最終的にマウス感染モデルで評価することにより、新しい抗生物質シードとして提供することを目的として進めている。まず①については、温泉由来真菌 Penicillium sp. BF-0005 株から接合菌 Rhizopus oryzae に対し抗真菌活性を示す新規 タンザワ酸類縁化合物を単離し、治療効果を示すことを明らかにした。また、近年発見された新属の真菌Pseudophialophora sp. BF-0158 株からは新規抗カンジダ剤 (ショードアミド A~Dと命名) を 4 成分発見し、天然では稀な構造を有する化合物群であることを明らかにした。さらにスクリーニングにおいて、抗 MRSA 活性を示す候補菌株も幾つか選択できており、順次精製を進める予定でいる。②については、先行研究で発見した新規抗真菌剤シンプリファンギンおよびバルサファンギンの作用機序を検討した結果、スフィンゴ脂質生合成経路における律速酵素セリンパルミトイル転移酵素 (SPT) を阻害することで抗真菌活性を示す可能性を明らかにした。③については、連携研究者による FKI-4981B 物質の全合成が成功し、その絶対立体構造が明らかにされている。また、生産菌 Simplicillium sp. FKI-4981 株の培養液中からも、より活性の強い新規類縁化合物の取得にも成功している。
2: おおむね順調に進展している
①については、カイコ評価系を利用して目的としていた治療効果を示す可能性のある新規化合物 (タンザワ酸類縁化合物) を見出すことができた。また、スクリーニンングにおいて次の精製候補となる菌株も取得できている。②については、シンプリファンギンおよびバルサファンギンの標的分子を明らかにすることができ、次の化合物の作用機序の解析へと進められる状態にある。③については、FKI-4981B物質の全合成が達成され、各種誘導体の合成が可能となっている。また、天然からも新規類縁化合物が取得できたことから、構造活性相関についての検討が可能となった。しかし、抗結核ペプチド・ラリアチンについては、培養法によるアミノ酸置換類縁体の取得が難しく、計画を見直す必要が出てきている。
①については、すでにカイコ評価系治療効果を示す新規化合物を取得できているが、より優れた活性を示す化合物の取得を目指し、今後も真菌および MRSA 等を対象とした抗生物質のスクリーニングに重点に置く。また、すでに選択した候補菌株については活性物質の単離精製を進め、新規性を明らかにすると共にカイコ評価系での効果を明らかにする。②については、過去に議論された経緯はあるが、今回、シンプリファンギンおよびバルサファンギンの標的分子として明らかにした SPT が抗真菌剤のターゲットとなり得るか否かを再度検証する。また、新たに取得した真菌剤ショードアミド類あるいは AMPB 活性増強物質 FKI-4981B 物質の作用機序の解析に着手する。さらに、臨床で用いられる接合菌症治療薬は AMPB のみであることから、今回見出したタンザワ酸類縁化合物の生物活性を詳細に調べる予定でいる。③については連携研究者と共に進めることになるが、FKI-4981B 物質の全合成ルートを利用して誘導体合成を進め、カイコ評価系での治療効果を確認しながら構造活性相関研究を行う。その結果をもとに効果的な化合物を絞り込み、マウスでの治療効果を視野に入れる。ラリアチン誘導体については今後の検討が難しくなったため、他の抗結核活性を示す化合物についての検討を新たに試みる。
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J Org Chem
巻: 81 ページ: 7373-83
10.1021/acs.joc.6b00952
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/microbchem/wei_sheng_wu_yao_pin_zhi_zao_xue/Welcome.html
