| 研究課題/領域番号 |
16H05097
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 抗菌剤 / 薬剤耐性 / 天然物 / 有機合成 |
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| 研究実績の概要 |
本申請研究は、グラム陽性菌・グラム陰性菌双方の新規多剤耐性抗菌薬のシード供給を実現すべく、複数の天然物を研究対象として包括的かつ多角的に研究を行うものである。本年度は、以下の項目に関して研究を行った。
ムライマイシンとMraYの複合体のX線結晶構造解析に基づいて、分子内イオン対形成やヌクレオシド部の配座に着目した環化型、スピロ型誘導体を設計・合成した。本誘導体は、ムライマイシンD2よりも2倍程度高いMraY阻害活性を示す事がわかった。各種環サイズの変更や脂溶性側鎖を変換した誘導体も合成した。
MraYを強力に阻害するスファエリミシンに関しては、シクロペンテノールとアミノリボースを不斉辻-Trost反応にて連結し、連続還元的アミノ化反応によりピペリジン含有大員環を構築することで、考えられうる８つのコア構造のうち２つのジアステレオマーの合成を達成した。
ムレイドマイシン誘導体の合成に関しては、多検体調製を可能とすべく固相合成と液相合成を検討した。その結果、ワンポット連続脱水縮合による液相合成を開発する事ができた。本法を用いでムレイドマイシン誘導体２種を合成し、合成経路を確立する事が出来た。
プラスバシンについては、a-位に不斉中心を有する環状イミンを用いたジアステレオ選択的なUgi 多成分反応の再検討を行った。その結果、溶媒依存的なジアステレオ選択性の発現機構を明らかにする事ができた。更に本法を用いて、プラスバシンA3の全合成を達成する事が出来た。
コリスチンの固相合成法を精査し、15個のコリスチン誘導体を合成した。緑膿菌に対する抗菌活性を評価することで、活性発現に必要なアミノ酸残基を同定する事ができたが、親化合物であるコリスチンの活性を超える誘導体を見出す事は出来なかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
各研究項目とも、天然物の全合成や設計した誘導体の合成を達成する事が出来ている事や、設定した誘導体数を順調に合成し、生物活性評価を行う事が出来ているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成29年度以降は、各種生物活性評価を順次行い、構造活性相関研究へとステージを移行する。いずれの化合物も、抗菌活性・HepG2細胞（もしくはヒト腎臓由来細胞）を用いた細胞毒性評価・血中タンパク質の結合能・代謝安定性を含む薬物動態(PK)に関する評価をそれぞれ行う。またマウスin vivo試験の予備検討として、カイコ評価系を用いた治療効果の測定も行う。活性が保持した化合物に関しては、活性を向上すべくさらに誘導体を合成し、良好な活性プロファイルを有する化合物は、マウスを用いたin vivo活性試験を検討する。最終的には、4つのクラスいずれかからの新規抗菌剤シードの創出を目指す。また同時にプローブ分子を調製し、ターゲットの分子機構や天然物の作用機序の詳細解明を目指したケミカルバイオロジー的アプローチも行う。
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