• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実績報告書

薬剤耐性菌制圧に向けた天然物から創薬リードへの変換研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H05097
研究機関北海道大学

研究代表者

市川 聡  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード抗菌剤 / 薬剤耐性 / 天然物 / 有機合成
研究実績の概要

以下の4つのクラス(A~D)の天然物について、誘導体合成を進めるとともに、各種生物活性評価を順次行い、構造活性相関研究へとステージを移行した。
A.ムライマイシンについては、スピロ型誘導体の合成を検討し、コア構造を得る事が出来た。スファエリミシンについては、不斉辻-Trost反応と分子内2連続還元的アミノ化反応により、高度に縮環したコア構造を構築する事ができ、8つのジアステレオマーのうち、2つのスファエリミシンコア構造の合成を達成した。さらに、生物活性に必須と考えられる脂溶性側鎖としてパルミトイル基を有する誘導体を合成し、そのMraY阻害活性を検討したところ、一方のジアステレオマーが強力なMraY阻害活性を有する事を明らかにした。
B.固相合成によりパシダマイシンの誘導体5個を合成した。抗菌活性を評価したところ、N-、C-末端ともにm-L-チロシンを有する誘導体が、親化合物に比べて、約2~4倍強い抗緑膿菌活性を示す事を明らかにした。
C.プラスバシンが有する2つのヒドロキシアスパラギン酸残基をアスパラギン酸に置換した誘導体を合成し、抗菌活性を評価したところ、活性が消失する事がわかった。各種構造解析や分子動力学計算による考察を行い、2つのヒドロキシアスパラギン酸のヒドロキシ基が、活性配座を保つのに重要な役割をはたす事が示唆された。
D.15個のコリスチン誘導体を合成し、抗緑膿菌活性を評価した。その結果、ジアミノブタン酸残基は、抗菌活性に重要な影響を与える事がわかった。ほとんどのアミノ酸残基の置換は、抗菌活性を低下させたが、ジアミノブタン酸の一部をジメチルアミノブタン酸に変換しても抗菌活性は減弱しない事がわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画のとおり、4つのクラスのベース化合物の合成を達成し、誘導体合成を進めるとともに、各種生物活性評価を順次行い、構造活性相関研究へとステージを移行する事ができたため。

今後の研究の推進方策

更に各種生物活性評価を順次行い、構造活性相関研究を移行する。いずれの化合物も、抗菌活性・HepG2細胞(もしくはヒト腎臓由来細胞)を用いた細胞毒性評価・血中タンパク質の結合能・代謝安定性を含む薬物動態(PK)に関する評価をそれぞれ行う。活性が保持した化合物に関しては、活性を向上すべくさらに誘導体を合成し、良好な活性プロファイルを有する化合物が創出できた場合は、マウスを用いたin vivo活性試験を検討する。また同時にプローブ分子を調製し、ターゲットの分子機構や天然物の作用機序の詳細解明を目指したケミカルバイオロジー的アプローチも行う。A,Bに関しては、MraYとの複合体解析も積極的に行い、論理的な薬物設計を行う。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件)

  • [国際共同研究] Duke University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Duke University
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Tunicamycin V2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Yamamoto, Fumika Yakushiji, Takanori Matsumaru, and Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 20 ページ: 256-259

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b03623

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Solid-Phase Modular Synthesis of Park Nucleotide and Lipids I and II Analogues2018

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama Akira、Sato Kousuke、Yakushiji Fumika、Matsumaru Takanori、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Chem. Pharm. Bull.

      巻: 66 ページ: 84~95

    • DOI

      10.1248/cpb.c17-00828

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GlcNAc-1-P-transferase?tunicamycin complex structure reveals basis for inhibition of N-glycosylation2018

    • 著者名/発表者名
      Yoo Jiho、Mashalidis Ellene H.、Kuk Alvin C. Y.、Yamamoto Kazuki、Kaeser Benjamin、Ichikawa Satoshi、Lee Seok-Yong
    • 雑誌名

      Nat. Struct. Mol. Biol.

      巻: 25 ページ: 217~224

    • DOI

      10.1038/s41594-018-0031-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Study of the structure-activity relationship of polymyxin analogues2018

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita, Yuhei; Yakushiji, Fumika; Matsui, Hidehito; Hanaki, Hideaki; and Ichikawa, Satoshi.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 28 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.03.028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Plusbacin A3 and Its Dideoxy Derivative Using a Solvent-Dependent Diastereodivergent Joulli??Ugi Three-Component Reaction2018

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama Akira、Yakushiji Fumika、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      J. Org. Chem.

      巻: 83 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b00038

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Antibacterial Investigation of Plusbacin A32017

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama Akira、Paudel Atmika、Panthee Suresh、Hamamoto Hiroshi、Kawakami Toru、Hojo Hironobu、Yakushiji Fumika、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 19 ページ: 3771~3774

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b01629

    • 査読あり
  • [学会発表] 生物活性ペプチド系天然物の化学合成を基盤とした創薬展開2018

    • 著者名/発表者名
      市川聡
    • 学会等名
      日本薬学 会第 138 年会シンポジウム「中分子創薬研究のフロンティア」
    • 招待講演
  • [学会発表] プラスバシンA3の全合成2017

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、Atmika Paudel、Suresh Panthee、浜本 洋、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機構解析2017

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] プラスバシンA3の全合成と生物活性評価2017

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、Atmika Paudel、Suresh Panthee、浜本 洋、市川 聡
    • 学会等名
      第59回 天然有機化合物討論会
  • [学会発表] Tunicamycin類の全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      山本 一貴、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第29回万有札幌シンポジウム
  • [学会発表] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機序解析2017

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、市川 聡
    • 学会等名
      第15回 次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [学会発表] 構造に基づいた配座制御型ムライマイシン誘導体の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      寺澤 侑馬、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部144回例会
  • [学会発表] Nannocystin 類の全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      宮北 大暉、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部144回例会

URL: 

公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-05-20  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi