薬剤耐性菌制圧に向けた天然物から創薬リードへの変換研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05097
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 薬剤耐性菌 / 天然物 / 創薬化学 / 有機合成化学

研究実績の概要

薬剤耐性菌に対する新規薬剤の開発は世界的急務である。本申請研究は、グラム陽性菌・グラム陰性菌双方の新規多剤耐性抗菌薬のシード供給を実現すべく、複数の天然物を研究対象として包括的かつ多角的に研究を行う。具体的には、質の良い生理活性天然物の誘導体合成の効率的な供給と理論的薬物設計を通して、活性増強・毒性の低減・低分子化等をはかり、効率的にシードを獲得する。創薬ターゲットは従来の薬剤にはない新規作用機序を原則とし、ヌクレオシド系天然物とペプチド系天然物をベースとして、それぞれにグラム陽性菌・グラム陰性菌に対抗できる天然物を研究対象とする。抗薬剤耐性菌薬リードを開発する本研究の成果は、将来的に世界的な健康福祉の維持、QOLの向上に大きく貢献する事が予想される。平成30年度は、以下の研究を行った。
１）ムライマイシンの廃材制御型誘導体の合成を行った。２）スファエリミシン誘導体の合成とMraY阻害活性評価を行い、高いMraY阻害活性を有する誘導体を見出した。３）ムレイドマイシンA誘導体を合成し、高いMraY阻害活性と抗緑膿菌活性を有する誘導体を見出した。さらにAquifex aeolicus 由来MraYとの複合体のX線結晶構造解析を行った。４）プラスバシンA３誘導体の合成を行った。またプラスバシンA３の作用機構解析も行った。５）コリスチン耐性細菌に有効な誘導体を見出すべく、コリスチン誘導体30個を合成しその抗菌活性を評価した。薬剤耐性菌の蔓延を阻止することは全世界的要請である。本研究では、抗薬剤耐性菌薬リードを開発する事が出来たと言える。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Duke University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Duke University
• [雑誌論文] Structual requirement of tunicamycin V for MraY inhibition (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yamamoto; Akira Katsuyama and Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 27 ページ: 1714-1719
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.02.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study of the structure-activity relationship of polymyxin analogues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, Yuhei; Yakushiji, Fumika; Matsui, Hidehito; Hanaki, Hideaki; and Ichikawa, Satoshi.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 28 ページ: 2713-2716
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of plusbacin A3 and its dideoxy derivative using a solvent-dependent diastereodivergent Joullie-Ugi three-component reaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsuyama, Fumika Yakushiji, and Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 83 ページ: 7085-7101
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00038
  • 査読あり
• [雑誌論文] GlcNAc-1-P-transferase;tunicamycin complex structure reveals basis for inhibition of N-glycosylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiho Yoo, Ellene H. Mashalidis, Alvin C. Y. Kuk, Kazuki Yamamoto, Benjamin Kaeser, Satoshi Ichikawa; and Seok-Yong Lee
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 25 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1038/s41594-018-0031-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Solid-phase Modular Synthesis of Park Nucleotide and LipidⅠ and Lipid Ⅱ Analogues (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsuyama, Kousuke Sato, Fumika Yakushiji, Takanori Matsumaru and Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 66 ページ: 84-95
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent anti-tumor activity of a syringolin analog in multiple myeloma: a dual inhibitor of proteasome activity targeting β2 and β5 subunits (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yoshida, Masaki Ri, Takashi Kanamori, Sho Aoki, Reham Ashour, Shiori Kinoshita, Tomoko Narita, Haruhito Totani, Ayako Masaki, Asahi Ito, Shigeru Kusumoto, Takashi Ishida, Hirokazu Komatsu, Shun Kitahata, Takuya Chiba, Satoshi Ichikawa and Shinsuke Iida
  • 雑誌名: 10.18632/oncotarget.24160 巻: 9 ページ: 9975-9991
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Medicinal Chemistry of Muraymycins, Nucleoside Antibiotics (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsuyama and Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 66 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Tunicamycin V (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yamamoto, Fumika Yakushiji, Takanori Matsumaru, and Satoshi Ichikawa
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 20 ページ: 256-259
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03623
  • 査読あり
• [学会発表] Medicinal chemistry based on covalent proteasome inhibitory natural prioducts (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ichikawa
  • 学会等名: Frontiers in Medicinal Chemistry
  • 招待講演
• [学会発表] レジデンスを意識した天然物創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第139年年会
  • 招待講演
• [学会発表] Nucleoside Natural Products Inhibiting Bacterial Cell Wall Biosynthesis -Chemistry and Biology- (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ichikawa
  • 学会等名: 6th SNU Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームβ2, β5デュアル阻害剤の開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 龍見 健吾、北畑 舜、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
  • 学会等名: 第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] ナノシスチンAxの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮北 大暉、内海 翔平、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] フラグメント化によるコリスチン誘導体の合成と構造活性相関研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 家口 凜太郎、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Tunicamycin V の全合成と構造に基づいたMraY 選択的阻害剤への変換 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 一貴、市川 聡
  • 学会等名: 第60回天然有機化合物討論会
• [学会発表] IMPACT OF THE STRUCTURES OF MACROCYCLIC MICHAEL ACCEPTORS DERIVED FROM SYRINGOLIN A ON COVALENT PROTEASOME INHIBITION (2018)
  • 著者名/発表者名: Shun Kitahata, Fumika Yakushiji, Satoshi Ichikawa
  • 学会等名: XXV EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry
• [学会発表] Development of a covalent proteasome inhibitor and kinetic analysis of its inhibitory mechanism (2018)
  • 著者名/発表者名: Shun Kitahata, Fumika Yakushiji, Satoshi Ichikawa
  • 学会等名: 256th ACS National Meeting & Exposition
• [学会発表] Tunicamycin Vの全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 一貴、薬師寺 文華、市川 聡
  • 学会等名: 第28回万有福岡シンポジウム
  • 招待講演