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2016 年度 実績報告書

新規オレキシンリガンドの創出と薬理作用の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H05098
研究機関筑波大学

研究代表者

長瀬 博  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (70383651)

研究分担者 柳沢 正史  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (20202369)
桜井 武  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)
斉藤 毅  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードオレキシン / オレキシン受容体 / 睡眠 / 覚醒 / ナルコレプシー / 作動薬 / 拮抗薬
研究実績の概要

本研究は、睡眠・覚醒サイクルや摂食の調節メカニズムを制御するオレキシン神経系の真の機能解明を目的として、スルホンアミド構造とモルフィナン骨格を活用したOX1R選択的作動薬の薬物設計と合成、ならびにオレキシン受容体のin vivo薬理作用解析を目指し研究を行っている。
本年度は、①「OX2R作動薬からOX1R作動薬への活性転換」と②「モルフィナン骨格を有する新規OX1R選択的拮抗薬の開発」、③「OX2R選択的作動薬のナルコレプシーマウスに対する薬理作用」について検討を行った。
①OX2R作動薬からOX1R作動薬への活性転換:報告者らが見出したOX2R選択的作動薬YNT-185を基盤として、OX1R/OX2R選択性に対して敏感な構造因子の特定を目指し、構造活性相関研究を行った。その結果、OX2R選択性を減弱させる構造因子を見出し、種々の置換基最適化によりOX1Rに対して21 nMで作動活性を有する誘導体を見出した。
②モルフィナン骨格を有する新規OX1R選択的拮抗薬の開発:最近報告者らは、独自に保有するオピオイド化合物ライブラリーを用いたオレキシン受容体活性スクリーニングを実施したところ、κ受容体作動薬であるナルフラフィンがOX1R選択的拮抗作用(IC50 = 800 nM)を示すことを見いだした。ナルフラフィンの置換基最適化を行うことで、オピオイド活性を有さずOX1R選択的拮抗活性(IC50 = 2.1 nM)を有するモルフィナン誘導体を見出した。
③OX2R選択的作動薬のナルコレプシーマウスに対する薬理作用:OX2R作動薬YNT-185投与が後天的オレキシン欠損マウスに与える影響を脳波解析システムにより測定した。その結果、YNT-185を脳室内および腹腔内投与したところ、顕著にナルコレプシー症状を抑制する結果を得た。この効果は、オレキシン受容体欠損マウスでは確認されなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究は、①OX2R作動薬からOX1R作動薬への活性転換および②OX1R拮抗薬から作動薬への活性転換という双方向性の手法を用いてOX1R作動薬開発を行い、③in vivo行動薬理学実験によるオレキシン受容体の機能解明を目指し研究を進めている。
これまでに①において、OX2R選択性を減弱させる構造因子の特定に成功し、OX1Rに対してYNT-185と同等の作動活性を有する誘導体を見出すことに成功した。②においては、他に例の無い独自な分子デザインにより、モルフィナン骨格を有するOX1R拮抗薬の創製を達成し、構造活性相関情報についても十分蓄積されつつある。
また、③について、計画段階において見出したOX2R作動薬YNT-185を用いた行動薬理学実験にも成功し、in vivoにおけるOX2Rの薬理作用を調査することに成功した。
これらの結果は、本研究の最終目的であるOX1Rのin vivo薬理作用解明に繋がる重要な発見である。

今後の研究の推進方策

次年度は①「モルフィナン骨格を基盤としたオレキシン受容体作動薬の薬物設計と合成」と②「本年度に見出した非選択的作動薬のin vivo薬理試験」について研究を行う。
①モルフィナン骨格を基盤としたOX1R作動薬の薬物設計と合成
OX1R拮抗薬から作動薬への活性転換のための薬物設計として、まず、OX1R拮抗活性を有するナルフラフィン誘導体の構造中に、OX2R作動薬中の共通構造を導入した化合物の合成を行う。また、ナルフラフィン側鎖部位の長さが短いことも考えられることから、ナルフラフィン側鎖をより延長した化合物も合成する。合成したサンプルについては、本年度と同様にin vitro活性試験を行い、作動活性と拮抗活性の変化を解析する。
②本年度に見出した作動薬のin vivo薬理試験
本年度に開発したOX1R/OX2R作動薬を用いた睡眠覚醒機能およびナルコレプシー病態におけるOX1Rの役割を神経薬理学的に解析する。行動薬理実験としては、作動薬をマウスの脳室内あるいは全身性に投与し、誘発される睡眠覚醒リズムまたはナルコレプシー症状の変化を脳波解析システムにより測定し、本年度得られたOX2R作動薬との薬理作用の差を調査する。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and their Pharmacologies2017

    • 著者名/発表者名
      Nagase, H.; Yamamoto, N.; Yata, M.; Ohrui, S.; Okada, T.; Saitoh, T.; Kutsumura, N.; Nagumo, Y.; Irukayama-Tomobe, Y.; Ishikawa, Y.; Ogawa, Y.; Hirayama, S.; Kuroda, D.; Watanabe, Y.; Gouda, H.; Yanagisawa, Y.
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 60 ページ: 1018-1040

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.6b01418

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] オレキシンの神経科学と創薬2016

    • 著者名/発表者名
      櫻井 武, 長瀬 博
    • 雑誌名

      MEDCHEM NEW

      巻: 26 ページ: 170-175

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 睡眠覚醒を制御する世界初の分子:オレキシン2受容体作動薬YNT-185の創製2016

    • 著者名/発表者名
      斉藤 毅,長瀬 博
    • 雑誌名

      和光純薬時報

      巻: 84 ページ: 2-5

  • [雑誌論文] 低分子オレキシン受容体アゴニストの創製2016

    • 著者名/発表者名
      斉藤 毅,長瀬 博
    • 雑誌名

      MEDCHEM NEWS

      巻: 26 ページ: 90-96

    • 査読あり
  • [学会発表] 低分子量オレキシン受容体2型作動薬YNT-185の組織学的、及び電気生理学的解析2017

    • 著者名/発表者名
      小川 靖裕、入鹿山 容子、富永 拡、細川 直人、斉藤 毅、長瀬 博、柳沢 正史
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎新聞文化ホール(長崎県長崎市)
    • 年月日
      2017-03-15
  • [学会発表] 新規低分子量オレキシン受容体作動薬YNT-185の全身炎症後の活動回復作用の検討2017

    • 著者名/発表者名
      内田 俊太郎、入鹿山 容子、小川 靖裕、富永 拡、石川 ゆい、木山 麻衣子、斉藤 毅、長瀬 博、柳沢 正史
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎新聞文化ホール(長崎県長崎市)
    • 年月日
      2017-03-15
  • [学会発表] オレキシン高発現マウスにおける心筋梗塞の予後改善2017

    • 著者名/発表者名
      石川 ゆい、村越 伸行、入鹿山 容子、小川 靖裕、内田 俊太郎、富永 拡、田尻 和子、長瀬 博、柳沢 正史
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎新聞文化ホール(長崎県長崎市)
    • 年月日
      2017-03-15
  • [学会発表] YNT-707のOX1Rアンタゴニスト活性発現のための必須構造の検討2016

    • 著者名/発表者名
      関 知範、中嶋 龍、斉藤 毅、入鹿山容子、小川靖裕、石川有紀子、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • 年月日
      2016-12-01
  • [学会発表] モルヒナン骨格を有するオレキシン1受容体選択的拮抗薬の設計・合成とその薬理作用”2016

    • 著者名/発表者名
      大類 彩、山本直司、谷田誠浩、岡田卓大、斉藤 毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、石川有紀子、小川靖裕、平山重人、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • 年月日
      2016-11-30
  • [学会発表] オレキシン2受容体作動薬YNT-185の創製2016

    • 著者名/発表者名
      斉藤 毅、永原崇志、沓村憲樹、中嶋 龍、細川直人、入鹿山容子、小川靖裕、富永 拡、黒田大介、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム サテライトセッション
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • 年月日
      2016-11-30
    • 招待講演
  • [学会発表] Design and Synthesis of Orexin 2 Receptor Agonists2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      Tsukuba Global Science Week 2016
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • 年月日
      2016-09-19
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] YNT-707のOX1R拮抗作用発現のための必須構造の検討2016

    • 著者名/発表者名
      関 知範、中嶋 龍、斉藤 毅、入鹿山容子、小川靖裕、石川有紀子、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17
  • [学会発表] モルヒナン骨格を有する新規オレキシン1受容体選択的拮抗薬の設計・合成②2016

    • 著者名/発表者名
      岡田卓大、山本直司、谷田誠浩、大類 彩、斉藤 毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、石川有紀子、小川靖裕、平山重人、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17
  • [学会発表] モルヒナン骨格を有する新規オレキシン1受容体選択的拮抗薬の設計・合成①2016

    • 著者名/発表者名
      大類 彩、山本直司、谷田誠浩、岡田卓大、斉藤 毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、石川有紀子、小川靖裕、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17
  • [学会発表] 低分子オレキシン受容体アゴニストの創製2016

    • 著者名/発表者名
      斉藤 毅、永原崇志、沓村憲樹、入鹿山容子、小川靖裕、富永 拡、黒田大介、合田浩明、藤井秀明、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17
    • 招待講演
  • [学会発表] オレキシン2受容体作動薬の設計・合成2016

    • 著者名/発表者名
      長瀬 博、永原 崇志、斉藤 毅、沓村 憲樹、入鹿山 容子、小川 靖裕、黒田 大祐、合田 浩明、藤井 秀明、柳沢 正史
    • 学会等名
      第36回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • 発表場所
      北海道大学(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-08-19
    • 招待講演
  • [学会発表] ナルフラフィンの構造を基にしたオレキシン1受容体選択的拮抗薬の設計・合成およびその薬理作用2016

    • 著者名/発表者名
      山本直司、谷田誠浩、大類 彩、岡田卓大、斉藤 毅、沓村憲樹、南雲康行、入鹿山容子、石川有紀子、小川靖裕、平山重人、柳沢正史、長瀬 博
    • 学会等名
      第36回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • 発表場所
      北海道大学(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-06-19
  • [学会発表] Synthesis of Novel, Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton2016

    • 著者名/発表者名
      Naoshi Yamamoto, Masahiro Yata, Sayaka Ohrui, Takahiro Okada, Tsuyoshi Saitoh, Noriki Kutsumura, Yasuyuki Nagumo, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Yasuhiro Ogawa, Daisuke Kuroda, Hiroaki Gouda, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      The 25th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • 発表場所
      Keio Plaza Hotel Tama(東京都多摩市)
    • 年月日
      2016-05-16
    • 国際学会

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公開日: 2018-01-16  

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