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2018 年度 実績報告書

ケミカルジェネティクスと機能ゲノミクスを用いたがん脆弱性遺伝子の探索と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 16H05105
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

旦 慎吾  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 部長 (70332202)

研究分担者 田中 伯享  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 研究員 (30815882)
大橋 愛美  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 主任研究助手 (50727427)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードケミカルバイオロジー / ケミカルジェネティクス / 機能ゲノミクス / 分子標的 / がん依存性マップ / 脆弱性 / 合成致死
研究実績の概要

有望ながんの新たな治療標的とその阻害剤を見出すために、当部でこれまでに取りためた数千種類の抗がん物質のJFCR39パネル感受性データを用いて、一部のがん細胞にのみ奏功しその他の細胞には影響しない物質を複数同定した。昨年、EGFR阻害剤ゲフィチニブが、ErbB4のキナーゼ活性を抑制することによりErbB4過剰発現細胞に抗がん効果を示すことを明らかにした。本年度、新たな研究対象として、開発中の新規分子標的Xの阻害剤Dxが、標的遺伝子であるXの発現量の多寡にかかわらず、JFCR39のうち4細胞株にのみ著効を示すことに注目した。そこで、JFCR39パネルの中で、薬効が高い細胞ほど発現量が多い遺伝子を抽出し、それらを順次siRNAにより発現ノックダウンを行うことにより抗がん効果への機能的関与を検討した。その結果、遺伝子Yの発現をノックダウンさせることにより薬剤Dxの感受性が消失することがわかった。現在、薬剤Dxによる選択的抗がん分子機構の全貌を明らかにするべく、研究を進めている。
上記に加え本研究課題では、がん細胞株にゲノムワイドなバーコードshRNAライブラリーを発現するレンチウイルスを感染させ、薬剤非存在下で10~14日培養する間に増減するshRNAの測定することにより、細胞株ごとに異なる増殖・生存にかかわる遺伝子群のプロファイリングを順次進めている。米国ブロード研究所では先行して類似の研究が進められているが、我々の解析法は彼らが進める“がん依存性マップ”とは異なる精緻な方法で進めているため、より正確なプロファイリングが可能となっている。本研究課題で確立した研究手法を用いて、JFCR39だけで別の細胞株の解析にも応用しており、がんの増殖・生存を標的とした新たな薬物療法を実現するための強力なツールとなっている。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis and Biological Activities of Acetal Analogs at Position 3 of 10-Methyl-Aplog-1, A Potential Anti-Cancer Lead Derived from Debromoaplysiatoxin.2018

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa K, Hanaki Y, Tokuda H, Yanagita RC, Nagahara Y, Okamura M, Dan S, Irie K.
    • 雑誌名

      Heterocycles.

      巻: 97(1) ページ: 478-492.

    • DOI

      10.3987/COM-18-S(T)37

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling.2018

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki N, Isogaya K, Dan S, Yamori T, Takano H, Yao R, Morishita Y, Taguchi L, Morikawa M, Heldin CH, Noda T, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D.
    • 雑誌名

      Cell Discov.

      巻: 4 ページ: 1

    • DOI

      10.1038/s41421-017-0001-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Target Identification of Yaku'amide B and Its Two Distinct Activities against Mitochondrial FoF1-ATP Synthase.2018

    • 著者名/発表者名
      Kitamura K, Itoh H, Sakurai K, Dan S, Inoue M.
    • 雑誌名

      J Am Chem Soc.

      巻: 140(38) ページ: 12189-12199.

    • DOI

      10.1021/jacs.8b07339

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antitumor profile of the PI3K inhibitor ZSTK474 in human sarcoma cell lines.2018

    • 著者名/発表者名
      Namatame N, Tamaki N, Yoshizawa Y, Okamura M, Nishimura Y, Yamazaki K, Tanaka M, Nakamura T, Semba K, Yamori T, Yaguchi SI, Dan S.
    • 雑誌名

      Oncotarget.

      巻: 9(80) ページ: 35141-35161.

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26216

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ゲフィチニブ感受性を起点としたErbB4依存性肺がん細胞株及びその増殖阻害薬の同定2019

    • 著者名/発表者名
      田中伯享、山崎佳波、宇野佑子、大橋愛美、西村由美子、澤匡明、旦慎吾
    • 学会等名
      2018年度新学術領域研究学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】成果発表会
  • [学会発表] Identification of ERBB4 as an actionable target by using selective anticancer effect of EGFR family tyrosine kinase inhibitors2019

    • 著者名/発表者名
      田中伯享、山崎佳波、宇野佑子、大橋愛美、西村由美子、澤匡明、旦慎吾
    • 学会等名
      第11回(2019年)日米がん合同会議
    • 国際学会
  • [学会発表] Antitumor profile of a PI3K inhibitor ZSTK474 and conventional chemotherapeutic agents across a panel of human sarcoma cell lines2019

    • 著者名/発表者名
      玉城尚美、生田目奈知、吉澤雄也、岡村睦美、西村由美子、山崎佳波、矢口信一、旦慎吾
    • 学会等名
      第11回(2019年)日米がん合同会議
    • 国際学会
  • [学会発表] 新規ゴルジ体阻害剤M-COPAに対する獲得耐性機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      赤塚明宣、岡村睦美、大橋愛美、椎名勇、吉松賢太郎、旦慎吾
    • 学会等名
      第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] ErbB4に依存した増殖を示す肺がん細胞株とその治療薬の同定2018

    • 著者名/発表者名
      田中伯享、大橋愛美、旦慎吾
    • 学会等名
      第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [学会発表] がん分子標的治療の基本講座 セッション21 「in vitro data の読み方」2018

    • 著者名/発表者名
      旦慎吾
    • 学会等名
      第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] スフェロイド培養下におけるゴルジ体阻害阻害剤M-COPAによる抗がん効果2018

    • 著者名/発表者名
      大橋愛美、武内一真、岡村睦美、赤塚明宣、椎名勇、吉松賢太郎、旦慎吾
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] HER4依存性細胞株におけるHERファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の抗がん効果2018

    • 著者名/発表者名
      田中伯享、山崎佳波、大橋愛美、西村由美子、旦慎吾
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] PI3K阻害剤ZSTK474の滑膜肉腫に対する抗がん効果の検討2018

    • 著者名/発表者名
      玉城尚美、生田目奈知、岡村睦美、矢口信一、旦慎吾
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 抗白血病薬クラドリビンの上皮がん細胞に対する抗がん効果2018

    • 著者名/発表者名
      佐久間貴大、岩澤卓弥、田中伯享、赤塚明宣、山崎佳波、長原礼宗、旦慎吾
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [図書] 実験医学増刊・動き始めたがんゲノム医療「がんにおけるPI3K/Akt/mTOR経路の異常とそれを標的とした治療法の開発」2018

    • 著者名/発表者名
      旦慎吾
    • 総ページ数
      36(15):2535-2542.
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-0373-2

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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