心血管病危険因子ホモシステインの新規作用機序と活性イオウ分子シグナルとの連関解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05107
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 石井 功 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90292953)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ホモシステイン / PPARalpha / 結晶構造解析 / 活性イオウ分子 / 絶食応答 / 脳脊髄液 / フィブラート系薬 / 高脂血症薬

研究実績の概要

我々はホモシステイン血症（ホモシスチン尿症）モデルマウスの解析により、ホモシスチン（ホモシステインの２量体）がPPARalpha核内受容体の作用を阻害することを見いだした。アミノ酸であるホモシステインが内在性脂肪酸がリガンドとして考えられてきたPPARalphaを直接修飾する可能性が出てきたため、PPARalphaのＸ線結晶構造解析により、それを構造生物学的に証明しようと考えた。幾多の検討の結果、世界で初めてPPARalphaと各種フィブラート系高脂血症薬および内在性脂肪酸との高解像度結晶構造解析に成功した。全世界で広く使用されるフィブラート系薬だが、これまでPPARalphaとの結合様式は全く不明であった。PPARalpha選択性が高く、抗糖尿病薬の標的であるPPARgamma等に作用せず副作用の少ない薬として近年開発されたpemafibrateは他のフィブラート系薬とは異なる部位に結合しており、それがPPARalpha高選択性の理由と考えられた。本成果は、PPARalphaのみならず他のPPAR標的薬の創薬にも大きく貢献すると期待される。また我々は、これまで作製したCBSとCTHの遺伝子欠損マウスに加え、第３の硫化水素・活性イオウ分子(H2S/RSS)産生酵素として知られるMPSTの遺伝子欠損マウスを作製した。本マウスは前２者と異なり高ホモシステイン血症を示さないため、H2S/RSS欠損による生体影響をより正確に調べることができると期待される。上記の研究成果は未だ未発表であるが、PPARalphaが肝臓に限らず腎臓においても絶食応答に重要であること、CBS欠損マウスの中枢異常の原因として脳脊髄液のアミノ酸異常が考えられることなどを明らかにし、原著論文発表した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers-New Jersey Medical School/Vanderbilt University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rutgers-New Jersey Medical School/Vanderbilt University
• [国際共同研究] University of Lodz/Poznan University of Life Sciences(ポーランド)
  • 国名: ポーランド
  • 外国機関名: University of Lodz/Poznan University of Life Sciences
• [国際共同研究] Max Delbruck Center/Charite University Medicine Berlin/German Aerospace Center(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Delbruck Center/Charite University Medicine Berlin/German Aerospace Center
• [国際共同研究] University de Bordeaux(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: University de Bordeaux
• [国際共同研究] Lausanne University Hospital/University of Lausanne(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: Lausanne University Hospital/University of Lausanne
• [雑誌論文] Abnormal amino acid profiles of blood and cerebrospinal fluid from cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model of homocystinuria (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Noriyuki、Akira Yokoyama、Tomoko Nagata、Asumi Miura、Shotaro Kamata、Isao Ishii
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary selenium deficiency or selenomethionine excess drastically alters organ selenium contents without altering the expression of most selenoproteins in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Noriyuki、Anan Yasumi、Hashimoto Yuri、Tokoro Natsumi、Mizuno Ryoka、Hayashi Seiya、Yamamoto Shingo、Shimada Ki-ichi、Kamata Shotaro、Ishii Isao
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.03.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in Homocysteine Metabolism Genes Increase Keratin N-Homocysteinylation and Damage in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Borowczyk Kamila、Wroblewski Jacek、Suliburska Joanna、Akahoshi Noriyuki、Ishii Isao、Jakubowski Hieronim
  • 雑誌名: International Journal of Genomics 巻: 2018 ページ: 7570850
  • DOI: 10.1155/2018/7570850
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2D DIGE proteomic analysis reveals fasting-induced protein remodeling through organ-specific transcription factor(s) in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata Shotaro、Yamamoto Junya、Ohtani Haruka、Tosaka Yuka、Yoshikawa Sayumi、Akahoshi Noriyuki、Ishii Isao
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 ページ: 1524～1543
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cystathionine γ-lyase? Produced hydrogen sulfide controls endothelial NO bioavailability and blood pressure (2018)
  • 著者名/発表者名: Szijarto Istvan Andras、Marko Lajos、Filipovic Milos R.、Miljkovic Jan Lj、Tabeling Christoph、Tsvetkov Dmitry、Wang Ning、Rabelo Luiza A.、Witzenrath Martin、Diedrich Andre、Tank Jens、Akahoshi Noriyuki、Kamata Shotaro、Ishii Isao、Gollasch Maik
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 71 ページ: 1210～1217
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.117.10562
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Fumie、Shibata Takahiro、Kamiya Kohei、Yoshitake Jun、Kikuchi Ryosuke、Matsushita Tadashi、Ishii Isao、Gim?nez-Bastida Juan A.、Schneider Claus、Uchida Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 932
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19610-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide inhibits NLRP3 inflammasome activation and reduces cytokine production bothin vitroand in a mouse model of inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Castelblanco Mariela、Lugrin Jerome、Ehirchiou Driss、Nasi Sonia、Ishii Isao、So Alexander、Martinon Fabio、Busso Nathalie
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 ページ: 2546～2557
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.806869
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid 2D DIGE proteomic analysis of mouse liver (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata Shotaro、Ishii Isao
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1664 ページ: 153～166
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7268-5_13
  • 査読あり
• [学会発表] 適応免疫応答におけるCystathionine gamma-lyase欠損の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹本麟太郎、宮下雅嗣、吉澤俊紀、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 食餌性セレノメチオニンの体内蓄積におけるイオウ転移経路（transsulfuration）の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤波紘平、阿南弥寿美、橋本柚里、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第62回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 各種リガンド結合核内受容体PPARalphaのCD測定法による熱安定性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本多彰宏、石川諒、山本ゆめ、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第62回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 食餌性過剰セレノメチオニンのマウス体内分布及び代謝におけるイオウ転移酵素Cystathionine gamma-lyaseの重要な役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿南弥寿美、藤波紘平、橋本柚里、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第29回日本微量元素学会学術集会
• [学会発表] PPARalphaリガンド/PPARalpha-LBD複合体のX線結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎、山本ゆめ、須田圭介、斎藤健太、赤星軌征、大山択次、石井功
  • 学会等名: 第17回生命科学研究会
• [学会発表] Selenoprotein profiling in various organs of mice fed with selenium-deficient and high-selenomethionine diets (2018)
  • 著者名/発表者名: Isao Ishii, Noriyuki Akahoshi, Shotaro Kamata, Yuri Hashimoto, Seiya Hayashi, Natsumi Tokoro, Shingo Yamamoto, Ki-ichi Shimada, Yasumi Anan
  • 学会等名: Experimental Biology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 二系統の高ホモシステイン血症マウスにおける脳脊髄液アミノ酸組成異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山輝，赤星軌征，石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Cystathionine gamma-lyase欠損母マウスにおける授乳行動異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征，半田博紀，横山輝，石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [図書] 衛生薬学（改訂第2版） (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井浩孝、小椋康光
  • 総ページ数: 720
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-40354-7
• [図書] 第６版 衛生薬学 健康と環境 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永沼章、姫野誠一郎、平塚明
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 978-4-621-30178-4
• [備考] 昭和薬科大学衛生化学研究室
  • URL: https://www.shoyaku.ac.jp/research/laboratory/eisei/top