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2016 年度 実績報告書

病原性アルブミンを基軸とした腎-多臓器連関の病態生理解明と新規包括的治療法の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16H05114
研究機関熊本大学

研究代表者

渡邊 博志  熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)

研究分担者 小田切 優樹  崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
丸山 徹  熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードアルブミン / 尿毒素 / 腎ー多臓器連関 / 骨格筋
研究実績の概要

本年度は透析患者血漿中のアルブミン結合型尿素素濃度を測定し、インドキシル硫酸、パラクレジル硫酸、CMPFが腎機能の低下と共に上昇することを確認した。次に、腎ー多臓器連関について、まず筋肉に着目して検討を行った。すなわち、尿毒素の骨格筋萎縮作用とその分子機構について検討すべく、C2C12細胞及び尿毒素負荷マウスを用いて検討した。C2C12細胞の増殖及び分化 (筋管形成) に及ぼす尿毒素 (インドキシル硫酸、インドール酢酸、パラクレジル硫酸、馬尿酸、キヌレン酸及び3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロパン酸) の影響について検討した。尿毒症物質の中でもインドキシル硫酸 (IS) がC2C12細胞の増殖と分化を抑制することが明らかとなり、その作用は病態時に観察される血漿中濃度において認められた。ISはC2C12細胞における細胞内ROS及び炎症性サイトカインの発現を上昇させ、さらに、筋萎縮因子の発現を上昇させた。このISによる作用は、OAT阻害剤のプロベネシド、NADPH oxidase阻害剤のDPI、抗酸化剤のアスコルビン酸及びAhR阻害剤であるCH-223191によって抑制された。分化後の筋管細胞においても、ISは同様の作用を示した。上記in vitroの結果を検証すべく、IS負荷1/2腎臓摘出マウスを用いたin vivo実験を行った。IS投与1時間後において筋肉内IS濃度を評価したところ、有意な上昇が観察された。抗IS抗体を用いた免疫染色並びにDHE染色の結果から、筋組織のIS分布領域にスーパーオキサイドの産生が観察された。本マウスでは、血漿中TNF-αの上昇と、骨格筋中のTNF-α、IL-6及びTGF-β1の発現亢進が認められた。また、骨格筋における筋萎縮因子であるatrogin-1とmyostatin発現の上昇が認められたものの、その際、筋分化因子のMyoD、myogenin並びにAktリン酸化の変動は観察されなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究代表者と分担者はともに、熊本地震のため研究スタートが遅れてしまった中でも、概ね目標に向けての研究を展開し、着実に成果を上げてきたと思われる。すなわち、腎ー多臓器連関の中でもCKD患者で観察されるサルコペニア(骨格筋萎縮)に対して、アルブミン結合型尿毒素の一つであるISが強く関わることを明らかとした。すなわち、ISを標的とした治療戦略またはISが誘発する骨格筋酸化ストレスを標的とした治療戦略の有用性を示唆する結果を得ることができ、次年度に向けた基盤情報を得ることができた。

今後の研究の推進方策

H28年度は震災の影響で、震災直後は研究活動が大きく出遅れたものの、現在は研究環境は概ね回復している。ただし、現在、薬学部動物舎の感染クリーンアップのために、やや動物実験が遅れる可能性が予想される。今後、代表者と分担者の有機的連携により研究展開を進める予定である。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) 図書 (3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism2017

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura M, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Toru Maruyama
    • 雑誌名

      Kidney Int

      巻: 91 ページ: 658-670

    • DOI

      10.1016/j.kint.2016.09.041

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human serum albumin hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease2016

    • 著者名/発表者名
      Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VT, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 479 ページ: 578-583

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.09.113

    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-12016

    • 著者名/発表者名
      Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 ページ: 32084

    • DOI

      10.1038/srep32084

    • オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Effect of a Ferric Citrate Formulation, a Phosphate Binder, on Oxidative Stress in Chronic Kidney Diseases-Mineral and Bone Disorder Patients Receiving Hemodialysis: A Pilot Study2016

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Miyamura S, Imafuku T, Tominaga Y, Maeda H, Anraku M, Yamasaki K, Kadowaki D, Ishima Y, Watanabe H, Okuda T, Itoh K, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 39 ページ: 1000-1006

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-01021

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The clinical significance of plasma neopterin in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction2016

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, Kusaka H, Tabata N, Tsujita K, Yamamuro M, Kaikita K, Watanabe H, Hokimoto S, Maruyama T, Ogawa H
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 3 ページ: 53-59

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Comparison of Posttranslational Modification and the Functional Impairment of Human Serum Albumin in Commercial Preparations2016

    • 著者名/発表者名
      Miyamura S, Imafuku T, Anraku M, Taguchi K, Yamasaki K, Tominaga Y, Maeda H, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
    • 雑誌名

      J Pharm Sci

      巻: 105 ページ: 1043-1049

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 尿毒素誘発骨格筋萎縮の分子機構を基盤した既存薬による治療戦略(口頭発表)2017

    • 著者名/発表者名
      渡邊博志、榎木裕紀、田中元子、松下和孝、駒場大峰、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第1回日本CKD-MBD研究会学術集会・総会
    • 発表場所
      東京:コクヨホール
    • 年月日
      2017-03-04
  • [学会発表] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮における尿毒素の関与とその分子機構(口頭発表)2017

    • 著者名/発表者名
      丸山 徹、渡邊 博志、榎木 裕紀、荒毛 里歩、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史
    • 学会等名
      第1回日本Uremic Toxin研究会学術集会
    • 発表場所
      東京:ベルサール八重洲
    • 年月日
      2017-02-18
  • [学会発表] 酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価(口頭発表) *優秀発表賞2016

    • 著者名/発表者名
      池田 真由美、異島 優、渡邉 博志、石田 竜弘、小田切 優樹、丸山 徹
    • 学会等名
      第33回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      鹿児島大学 群元キャンパス
    • 年月日
      2016-12-03
  • [学会発表] 新規酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価(口頭発表)2016

    • 著者名/発表者名
      池田真由美、異島 優、渡邊博志、石田竜弘、小田切優樹、丸山 徹
    • 学会等名
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋市立大学大学院薬学研究科・薬学部
    • 年月日
      2016-11-17
  • [学会発表] Downregulation of ABCG2, a Urate Exporter, by Parathyroid Hormone Enhances Urate Accumulation in Secondary Hyperparathyroidism(ポスター発表)2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Watanabe, Ryusei Sugimoto, Motoko Tanaka, Hirotaka Komaba, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
    • 学会等名
      第49回米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN
    • 発表場所
      USA:Chicago McCormick Place
    • 年月日
      2016-11-17
  • [学会発表] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮における尿毒素の関与とその分子機構(口頭発表)*最優秀演題賞2016

    • 著者名/発表者名
      渡邊博志、榎木裕紀、荒毛里歩、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第3回日本サルコペニア・フレイル研究会研究発表会
    • 発表場所
      名古屋:今池ガスビル
    • 年月日
      2016-11-06
  • [学会発表] Molecular mechanism of uremic toxin induced-skeletal muscle atrophy in chronic kidney disease(ポスター発表)2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Watanabe, Yuki Enoki, Riho Arake, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
    • 学会等名
      The 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia (ACFS)
    • 発表場所
      名古屋:今池ガスビル
    • 年月日
      2016-11-04
  • [学会発表] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮に対するAST-120の有効性評価2016

    • 著者名/発表者名
      渡邊 博志、榎木 裕紀、荒毛 里歩、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
    • 学会等名
      第31回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      長野:キッセイ文化ホール 松本市総合体育館
    • 年月日
      2016-10-13
  • [学会発表] 副甲状腺ホルモンは尿酸排泄トランスポーターの発現抑制を介して尿酸の蓄積を促進する(口頭発表)2016

    • 著者名/発表者名
      杉本 龍星、渡邊 博志、異島 優、田中 元子、松下 和孝、駒場 大峰、深川 雅史、丸山 徹
    • 学会等名
      第59回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      神奈川 : パシフィコ横浜、会議センター
    • 年月日
      2016-06-17
  • [学会発表] CKD誘発骨格筋紹介に対するAST-120の有効性評価(口頭発表)2016

    • 著者名/発表者名
      荒毛 里歩、榎木 裕紀、渡邊 博志、異島 優、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
    • 学会等名
      第59回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      神奈川 : パシフィコ横浜、会議センター
    • 年月日
      2016-06-17
  • [学会発表] 質量分析によるアルブミンの翻訳後修飾解析を基軸とした糖尿病患者の酸化ストレス評価(ポスター発表)2016

    • 著者名/発表者名
      今福 匡司、 宮村 重幸、異島 優、渡邊 博志、吉田 陽、陣内 秀昭、丸山 徹
    • 学会等名
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2016-05-19
  • [図書] Albumin as a biomarker. Human serum albumin: Pharmaceutical and medical applications, edited by Masaki Otagiri2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
    • 総ページ数
      19
    • 出版者
      Springer
  • [図書] タンパク結合率の臨床的な意義を教えて下さい。2016

    • 著者名/発表者名
      渡邊博志、丸山徹
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      月刊薬事
  • [図書] CKD-MBDにおけるリン吸着薬の進歩と治療選択~リンと鉄の関連を含めて~ 最新透析医療 先端技術との融合2016

    • 著者名/発表者名
      田中元子、伊藤和子、奥田智子、今福匡史、渡邊博志、丸山徹、小泉賢洋、角田隆俊、深川雅史
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
  • [産業財産権] α1-酸性糖タンパク質の血中濃度上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬2017

    • 発明者名
      丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
    • 権利者名
      丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-60239
    • 出願年月日
      2017-03-25

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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