病原性アルブミンを基軸とした腎-多臓器連関の病態生理解明と新規包括的治療法の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05114
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220)
• 研究分担者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 特任教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 腎病態 / 脂肪酸 / 酸化アルブミン / Elovl6

研究実績の概要

腎組織中の脂肪酸組成変動と腎病態との関連を明らかにするために、シスプチン腎症マウスを用いて検討した。その結果、腎障害マウスの腎組織においてC16:0の減少と C18:0の上昇が観察され、その際、近位尿細管細胞においてC16:0からC18:0への脂肪酸伸長の律速酵素であるElovl6の発現上昇が観察された。Elovl6の代謝産物であるC18:0はC16:0と比較して、ヒト近位尿細管上皮細胞株(HK-2細胞)における高い細胞障害性及びERストレス依存的なアポト―シス誘導因子であるCHOP発現を上昇させた。Elovl6を強制発現及びノックダウンしたHK-2細胞を用いた検討からも、Elovl6依存的なC18:0による尿細管細胞障害を確認した。近位尿細管細胞においてElovl6の発現誘導因子として、アルブミン酸化物であるAOPPs (advanced oxidation protein products)を同定した。実際に、AOPPs負荷マウスの腎組織ではシスプラチン腎症同様にElovl6発現及びC18:0の上昇が観察され、近位尿細管細胞障害マーカーであるKIM-1発現と正の相関関係を示した。また、AOPPsによるElovl6誘導機序としてmTORC1/SREBP1c経路を明らかにした。5/6腎臓摘出CKDマウスにおいても腎組織中Elovl6発現の上昇が観察され、本障害機序は慢性期にも寄与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura R, Watanabe H, Nishida K, Fujiwara Y, Koga T, Bi J, Imafuku T, Kobayashi K, Komori H, Miyahisa M, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Maruyama .
  • 雑誌名: Kidney360 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic and sustained thioredoxin analogue prevents acute kidney injury and its-associated distant organ damage in renal ischemia reperfusion injury mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Watanabe H, Miyahisa M, Hiramoto Y, Nosaki H, Fujimura R, Maeda H, Otagiri M, and Maruyama M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-penetrating mechanism of intracellular targeting albumin: Contribution of macropinocytosis induction and endosomal escape. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu S, Watanabe H, Maeda H, Hamasaki K, Ikegami K, Chuang VTG, Kinoshita R, Nishida K, Shimizu T, Ishima Y, Ishida T, Seki T, Katsuki H, Futaki S, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: S0168-3659 ページ: 30174-30177
  • DOI: doi: 10.1016/j.jconrel.2020.03.022.
• [雑誌論文] Effect of Serum Parathyroid Hormone on Tacrolimus Therapy in Kidney Transplant Patients: A Possible Biomarker for a Tacrolimus Dosage Schedule (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Watanabe H, Toyoda M, Sugimoto R, Ikegami K, Imafuku T, Matsuzaka K, Ichimizu S, Maeda H, Uekihara S, Jingami S, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 42 ページ: 786-791
  • DOI: doi: 10.1248/bpb.b18-00976.
• [雑誌論文] Sarcopenia in Chronic Kidney Disease: Factors, Mechanisms, and Therapeutic Interventions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 42 ページ: 1437-1445
  • DOI: doi: 10.1248/bpb.b19-00513.
• [学会発表] 腎虚血再灌流障害における急性相反応物質α1-酸性糖蛋白質の病態生理学的役割に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平元 勇斗、渡邊 博志、西田 健人、ビー ジュン、藤村 留衣、前田 仁志、椋木 歩、竹尾 透、中潟 直己、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 合成レチノイン酸タミバロテンによる腎線維化抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村遼太、Bi Jing、渡邊博志、今福匡司、藤村留衣、大城俊、西田健人、丸山徹
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 酸化修飾アルブミンが誘発する腎組織中脂肪酸組成の変動と尿細管障害の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] CKD誘発筋萎縮病態における蛋白質過酸化物AOPPsの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤大雅、渡邊博志、今福匡司、田中元子、松下和孝、丸山徹
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会2019
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン関連蛋白質は癌病態においてCYP3A発現を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松坂幸太朗、藤田一星、渡邊博志、杉本龍星、池上孝明、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: 第4回日本臨床薬理学会九州・沖縄地方会
• [学会発表] CKD誘発骨格筋萎縮における蛋白質過酸化物AOPPsの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、加藤大雅、今福匡司、田中元子、松下和孝、丸山徹
  • 学会等名: Reasearch PlaNet 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 尿毒症物質が誘発する脂肪組織炎症の分子機構と治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中翔馬、渡邊博志、今福匡司、榎木裕紀、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: 第43回西日本薬剤学研究会
• [学会発表] Long-acting thioredoxin prevents AKI to CKD transition via its anti-oxidative and anti-inflammatory action (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Kento Nishida, Rui Fujimura, Toru Maruyama
  • 学会等名: ASN kidney week2019
  • 国際学会
• [学会発表] Alpha-1 acid glycoprotein ameliorates hemolysis-induced renal oxidative stress via accelerating plasma free hemoglobin clearance through CD163 induction (2019)
  • 著者名/発表者名: Rui Fujimura, Hiroshi Watanabe, Kento Nishida, Jing Bi, Toru Maruyama
  • 学会等名: ASN kidney week2019
  • 国際学会
• [学会発表] 尿毒症物質により誘発される脂肪組織炎症-腎障害連関の分子機構解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中 翔馬、渡邊 博志、今福 匡司、榎木 裕紀、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会2019
• [学会発表] CKDとサルコペニア～要因、分子機構、治療介入～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 第13回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2019
• [図書] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer
• [備考] 薬剤学分野HP
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/