グリア系細胞の脂質代謝制御機構と精神疾患との関連

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05116
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大和田 祐二 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20292211)
• 研究分担者: 香川 慶輝 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30728887)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: エピゲノム / GABA / アストロサイト / 脱髄モデル

研究実績の概要

脂質恒常性の変化に伴う、グリアおよび神経細胞のエピゲノム変化について解析を行った。その結果、１）前頭前野の抑制性ニューロンにおいて、脂肪酸結合蛋白質が欠損すると、GABAの過剰産生が起き、さらにGABAの主要合成酵素であるGAD1遺伝子の発現が上昇し、プロモーター領域のエピゲノム修飾が変化することが明らかになった（J Neurosci 2018)。２）アストロサイトにおいて、脂肪酸結合蛋白質が欠損すると、脂質滴の数が低下し、さまざまな外的ストレスに対する脆弱性が高まることが明らかになった（Mol Neurobiol　2018)。３）グリア系腫瘍細胞において、脂肪酸代謝の変化が腫瘍細胞の増殖や浸潤などの生物学的活性に影響をもたらす可能性を示す知見を得ることができた。具体的には、細胞内脂質代謝の変化によって、核内のアセチルCoA含量が変化し、それに伴って複数の遺伝子プロモーター上のヒストンアセチル化修飾が変化することが判明した。４）ミエリン関連タンパク質のペプチド投与によって誘導したマウス脊髄脱髄疾患モデルを用いた解析では、脱髄過程および再髄鞘化のプロセスに、アストロサイトで脂肪酸結合蛋白質の発現が一過性に上昇し、アストロサイトの脂肪酸代謝が変化することが分かった。さらに、脂肪酸結合蛋白質の遺伝子ノックアウトマウスの解析では、脱髄の進行や再髄鞘化の経過が大きく変化することが明らかになった（Neurosci 2019).現在、上記１）～４）について、エピゲノム変化と脂質代謝の関連メカニズムについての解明を目指している。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] FABP7 Protects Astrocytes Against ROS Toxicity via Lipid Droplet Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Islam A, Kagawa Y, Miyazaki H, Shil SK, Umaru BA, Yasumoto Y, Yamamoto Y, Owada Y.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1007/s12035-019-1489-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of FABP7 in tumor cell signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Ariful I, Shil SK, Miyazaki H, Yamamoto Y, Ogata M, Owada Y.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 71 ページ: 206-218
  • DOI: doi: 10.1016/j.jbior.2018.09.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 7 may be a marker and therapeutic targets in clear cell renal cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Shinohara N, Smit F, de Weijert M, Jannink S, Owada Y, Mulders P, Oosterwijk E, Matsuyama H.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 ページ: 1114
  • DOI: doi: 10.1186/s12885-018-5060-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FABP3 in the Anterior Cingulate Cortex Modulates the Methylation Status of the Glutamic Acid Decarboxylase67 Promoter Region. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Kida H, Kagawa Y, Yasumoto Y, Miyazaki H, Islam A, Ogata M, Yanagawa Y, Mitsushima D, Fukunaga K, Owada Y.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 38 ページ: 10411-10423
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.1285-18.2018. Epub 2018 Oct 19.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of fatty acid binding protein 7 (Fabp7) is a hallmark of the postpartum brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Driessen TM, Zhao C, Saenz M, Stevenson SA, Owada Y, Gammie SC.
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat. 巻: 92 ページ: 92-101
  • DOI: doi: 10.1016/j.jchemneu.2018.07.003.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 細胞核内FABP7とATP citrate lyase (ACLY) の相互作用によるエピゲノム制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 香川慶輝, 大和田祐二
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] Role of FABP7 in astrocytes and its possibe association with psychiatric diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Owada
  • 学会等名: 59th International Symposium on "Biological Regulation and Enzyme Activity in Normal and Neoplastic Tissues
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質によるエピゲノム制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大和田祐二
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会シンポジウム「脂肪酸シグナリングに関与するFABP研究の新展開」
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質（FABP）を通して精神疾患を理解する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大和田祐二
  • 学会等名: 第14回REDEEMシンポジウム