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ストレスはうつ状態など情動変化を誘導し精神疾患を促す。研究代表者らはマウス社会挫折ストレスを用い、単回ストレスがドパミン受容体を介して内側前頭前皮質（mPFC）神経細胞の樹状突起やスパインを造成しストレス抵抗性を増強すること、反復ストレスが自然免疫分子を介してmPFCのミクログリアを活性化しmPFC神経細胞の樹状突起萎縮や情動変化を促すことを見出した。本研究ではマウス社会挫折ストレスを用い、単回ストレスによるドパミン受容体を介したmPFC神経細胞の機能・形態的増強の機序と神経回路制御における役割、反復ストレスにおいて自然免疫分子を介して活性化されたmPFCミクログリアの作用機序、自然免疫分子リガンドとしてのダメージ関連分子の実体と放出機構を解明し、ストレスに着目した精神疾患創薬戦略を提言する。
本年度は、反復ストレスによりmPFCのミクログリアで自然免疫受容体TLR2/4依存的に炎症性サイトカインが上昇し、情動変容の誘導に関与することを報告した（Nie et al. Neuron 2018）。また反復ストレスによるうつ様行動や不安様行動への脆弱性の個体差が行動ごとに異なることを見出した（Higashida et al. Sci Rep 2018）。反復ストレスよりmPFCで局在や発現が変化するTLR2/4の内因性リガンドを見出し、これらの中和抗体や遺伝子欠損マウスを用いて情動変容への関与を示しつつある。これらの成果は、反復ストレスによる情動変容における脳内の自然免疫系の役割を世界に先駆けて確立するものと言える。今後は反復ストレスによるmPFCでの内因性TLR2/4リガンドの産生・放出、ミクログリアの活性化・増強、神経細胞の機能・形態変化の実態をさらに解明することで、反復ストレスによる情動変容を司るmPFCの組織恒常性破綻に迫り、うつ病など精神疾患の治療戦略を提言したい。
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