小胞体ストレスが関わる難治性神経疾患の克服を目指した膜輸送活性化薬物の検索と応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05133
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 酒井 規雄 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70263407)
• 研究分担者: 秀 和泉 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (20253073) ; 田中 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20512651) ; 淵上 学 広島大学, 病院(医), 講師 (40403571)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: セロトニントランスポーター / 小胞体ストレス / 膜輸送 / プロポフォール

研究実績の概要

１　SERTΔCT の取り込み活性を上昇させる膜輸送活性化薬物のスクリーニング法の開発と薬物の同定：シグマ受容体作用薬のSKF-10047（以下SKF）がSERTΔCTの取り込み活性を著明に上昇させることを見出した。さらにシグマ受容体のノックダウンの検討から、SKFのSERTΔCTに対する効果は、シグマ受容体を介さないことが明らかとなった。SKFのSERTΔCTに対する効果発現のメカニズムを明らかにする目的で、SKFの48時間処置により変動する遺伝子群の検索の結果から、膜輸送に関係するSNARE受容体のsyntaxin3に注目した。syntaxin3は実際にSKFのSERTΔCTの効果発現に関与していることが明らかとなった。今後、syntaxin3とSERTとの相互作用について検討を続ける予定である。
２　SERTΔCT の取り込み活性を上昇させる薬物、SERTΔCT凝集体を減少する薬物の病態への関与：本研究目的のために嚢胞性線維症の原因因子となるcystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR)のタンパク発現に対するスクリーニング系を立ち上げた。
３　SERTの膜輸送機構とパルミトイル化の関与：SERTがパルミトイル化される膜タンパク質であることを明らかにした。今後、パルミトイル化を介したSERTの機能調節機構、膜輸送機能調節機構を明らかにする予定である。
４　小胞体機能修飾する薬物としての麻酔薬プロポフォールの働き：麻酔薬プロポフォールがPKCの局在を種依存的に多彩に変化させることを明らかにした。また、この機序として、プロポフォールが小胞体に直接働きその形態を変化させることが関与していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, augmented the membrane trafficking and uptake activity of the serotonin transporter and its C-terminus-deleted mutant via a Sigma-1 receptor-independent mechanism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Motoike S, Yokota C, Usuki N, Yamamoto H, Urabe T, Katarao K, Hide I, Tanaka S, Kawamoto M, Irifune M, Sakai N
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 139 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.11.005.
• [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K. Sotomaru, Y., Uwada, J., Kaneoka, A., Ueda, T., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N. and Sakai, N.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 ページ: 278-290
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1649-17.2017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat shock proteins ameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T., Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 293 ページ: 14758-14774
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.002913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propofol induced diverse and subtype-specific translocation of PKC families, (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyahara, T., Adachi, N., Seki, T., Hide I., , Tanaka, S., Saito, N., Irifune, M. and Sakai, N.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 137 ページ: 20-29
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.03.008
• [学会発表] 実習・演習教材としての映画の利用 題して「シネ・ファーマコロジー」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 海馬培養神経細胞に発現するGPR3は軸索形成を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 嶋田直人 白榊紘子 宮城達博 原田佳奈 秀和泉 酒井規雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] プロポフォールによる細胞内カルシウム上昇の機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 卜部智晶 原田佳奈 秀和泉 田中茂 河本昌志 酒井規雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] ポリリン酸によるマクロファージSTAT1制御機構とCXCL10, iNOS産生抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀和泉 田中茂 酒井規雄 石原熊寿
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] ポリリン酸はLPSによるマクロファージ細胞内情報伝達の活性化と炎症関連分子の産生を調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳奈、安部奈央、中嶋康陽、楠本萌、中富一彰、平山実穂、岡本桃子、木村美月、秀和泉、田中茂、酒井規雄、石原熊寿
  • 学会等名: 第139回日本薬学会年会
• [学会発表] LPS刺激ミクログリアのちゅおき生存におけるp38のリン酸化とGM-CSF受容体シグナルの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美 秀和泉 白榊紘子 田中茂 酒井規雄 赤木宏行
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ヒト好塩基球およびマスト細胞の脱顆粒に対するアデノシンの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳瀬雄輝 松尾佳美 川口智子 石井香 秀和泉 酒井規雄 秀道広
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, accelerated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant via the mechanism independent of Sigma-1receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
  • 学会等名: 第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
  • 国際学会
• [学会発表] Purinergic receptor is involved in dying cell phagocytosisi and mediator production in Toll-like receptor 4-activated microglia (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hide, Hiroko Shiraki, Yuhki Yanase, Toshihiko Shirafuji, Shigeru, Tanaka, Norio Sakai
  • 学会等名: 第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
  • 国際学会
• [学会発表] Potential role of G-protein-coupled receptor 3 in mast cells following brain ischemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Yuhki Yanase, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
  • 学会等名: 第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
  • 国際学会
• [学会発表] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant by the mechanism independent of Sigma-1receptor (2018)
  • 著者名/発表者名: Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
  • 学会等名: 第61回神経化学大会
• [学会発表] Intrinsic expression of G protein-coupled receptor 3 facilitates formation of neuronal polarity in hippocampal neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Naoto Shimada, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Isumi Hide Norio Sakai
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant through thesigma-1 receptor-independent mechanism (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaya Asano, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka, Norio Sakai
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] マウス腹腔マクロファージにおけるサイトカイン産生に及ぼすポリリン酸の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会