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2018 年度 実績報告書

新規ストレス応答機構p62-Keap1-Nrf2システムの制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H05137
研究機関新潟大学

研究代表者

一村 義信  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80400993)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードp62 / Keap1-Nrf2経路 / p62-Keap1-Nrf2経路 / 選択的オートファジー / リン酸化
研究実績の概要

p62-Keap1-Nrf2経路は、p62/SQSTM1(以下、p62とする)のリン酸化を介して転写因子Nrf2が活性化される経路である。重要なことに、本経路は肝がん細胞株や肝がん患者組織では恒常的に活性化されており、がん細胞の増殖に有利なグルコースおよびグルタミンの代謝再編成を介して、がんの増殖と薬剤耐性に寄与している。すなわち、p62-Keap1-Nrf2経路が亢進しているがんでは、リン酸化p62の制御が有効な抗がん治療となる。しかし現在までに、がん細胞のp62-Keap1-Nrf2経路の制御に関わる決定的因子は同定されていない。
本年は、
1. ゲノムワイドなsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングを再検証し、候補遺伝子群については2次スクリーニングを展開した。
2. リン酸化p62とKeap1の結合阻害剤化合物の誘導体開発の検証を進め、新規にNrf2活性化化合物を取得した。
3. Keap1とリン酸化p62の結合を阻害する化合物の蛍光標識体を作成し、p62-Keap1-Nrf2経路の活性化をモニターできるシステムの構築に取り組んだ。
1~3の研究成果を統合することで、リン酸化p62の病態生理的役割とその制御メカニズムに関する解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Biallelic UFM1 and UFC1 mutations expand the essential role of ufmylation in brain development2018

    • 著者名/発表者名
      Nahorski MS, Maddirevula S, Ishimura R, Alsahli S, Brady AF, Begemann A, Mizushima T, Guzman-Vega FJ, Obata M, Ichimura Y, Alsaif HS, Anazi S, Ibrahim N, Abdulwahab F, Hashem M, Monies D, Abouelhoda M, Meyer BF, Alfadhel M, Eyaid W, Zweier M, Steindl K, Rauch A, Arold ST, Woods CG, Komatsu M, Alkuraya FS.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 141 ページ: 1934-1945

    • DOI

      10.1093/brain/awy135.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Negative Regulation of the Keap1-Nrf2 Pathway by a p62/Sqstm1 Splicing Variant.2018

    • 著者名/発表者名
      Kageyama S, Saito T, Obata M, Koide R, Ichimura Y, Komatsu M.
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Biology

      巻: 38 ページ: e00642-17

    • DOI

      10.1128/MCB.00642-17.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of p62/SQSTM1-Keap1-Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Pathway in Cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Ichimura Y, Komatsu M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 8 ページ: 210

    • DOI

      10.3389/fonc.2018.00210.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] p62を介した選択的オートファジー2018

    • 著者名/発表者名
      一村義信, 小松雅明
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 267 ページ: 1023-1028

  • [学会発表] リン酸化p62抗体を利用したオートファジーフラックスアッセイ2018

    • 著者名/発表者名
      一村義信、Omar Faruk、小幡美貴、小松雅明
    • 学会等名
      第11回オートファジー研究会
  • [学会発表] リン酸化p62を指標とするオートファジーFlux assay2018

    • 著者名/発表者名
      一村義信、Omar Faruk、小幡美貴、小松雅明
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会

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公開日: 2019-12-27  

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