| 研究課題/領域番号 |
16H05145
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 細胞外マトリックス |
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| 研究実績の概要 |
弾性線維は、伸び縮みする組織（皮膚・動脈・肺など）に多くあって、その伸縮性を担う細胞外マトリックスである。皮膚のたるみだけでなく、心疾患予後悪化因子である動脈中膜硬化、高齢者の主要疾患である肺気腫も弾性線維の劣化・断裂が直接原因と考えられているため、弾性線維の劣化予防と再生は高齢化社会における極めて重要な課題である。しかし弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、弾性線維の再生は困難と考えられてきた。
弾性線維形成には（１）ミクロフィブリルという線維の束が形成され、（２）エラスチンタンパク質がミクロフィブリルに沈着し、（３）エラスチンどうしが架橋される、というプロセスがある。我々はこれまでの研究で、それぞれのプロセスに必須のタンパク質があることを明らかにしてきた。本研究では、それらの生体内での働きを明らかにし、弾性線維の形成と維持、再生の分子機構を解明することにより弾性線維再生技術の基盤を作る。
本年度は、ミクロフィブリル形成について新たな発見があった。これまでLTBP-2という分泌タンパク質が毛様小帯（ミクロフィブリルのみでできている）の形成に必須であることを報告してきたが、Ltbp2 KOマウスは眼以外に表現型がなく、肺や動脈などにおける弾性線維の形成不全も認めなかった。我々はLtbp2/4ダブルKOマウスを作成し、このマウスが激しい肺胞破壊（肺気腫）のため早期に死亡すること、肺気腫は弾性線維形成不全によるものであることを見出した。またLTBP-4の異所性強制発現がLtbp2 KOマウスの毛様小帯形成不全をレスキューできることもわかり、LTBP-2とLTBP-4がミクロフィブリル形成において重複する役割を持つことが考えられた。この新知見はScientific Reports誌に報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
LTBP-2 (Latent TGFβ-binding protein 2)の遺伝子欠損マウスは毛様小帯（ミクロフィブリルのみでできている）の線維束が形成されず水晶体脱臼をおこした。しかしLTBP-2は肺や動脈にも多く発現する分子であるにもかかわらず、これらの組織ではミクロフィブリルの形成に異常は無いため、別の因子、特に他のLTBPファミリー分子が代償している可能性が高い。LTBPファミリーのタンパク質は４つある。肺・大動脈ではすべてのLTBPが発現しているが、毛様体ではLTBP-4以外のLTBPが発現している。従って、LTBP-1, 3はLTBP-2の欠損を代償することはできず、LTBP-4にはLTBP-2を代償する機能がある可能性がある。
この仮説をLtbp2/4ダブルKOマウス、Ltbp2 KO/Ltbp4 KIマウスを作成し組織を解析することにより証明した。
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| 今後の研究の推進方策 |
エラスチン、コラーゲンなどは分子どうしの非共有結合だけでは必要な弾性や強度を生み出すことができず、分子どうしが共有結合で架橋される必要がある。架橋を行うのはLysyl Oxidaseという酵素であるが、この酵素活性にFibulin-4という分泌タンパク質が必須であることを見出した（未発表）。その分子機構を明らかにすることに注力する予定である。
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