Claudin-4標的化抗体によるがん治療法確立の基盤研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05164
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• 研究分担者: 北台 靖彦 県立広島大学, 人間文化学部, 教授 (10304437) ; 千原 良友 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (40405395) ; 大森 斉 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80213875)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: クローディン / タイトジャンクション / ミトコンドリア / タンネリング / ナノチューブ / 薬剤耐性

研究実績の概要

癌微小環境において、近年周囲の間質細胞による抗がん剤耐性への寄与が相次いで報告されている。間葉系幹細胞はTunneling nanotubesを細胞間に形成しそれを介したミトコンドリアの移動を行うという報告がされている。我々はこのオルガネラの移動ががん細胞の抗がん剤耐性化に寄与しているのではないかと考えた。PKH67で標識し、さらにそのミトコンドリアをmitoTrackerで染色した細胞をがん細胞と共培養したところ少数のがん細胞内に標識されたミトコンドリアが確認された。次にドキソルビシンで処理を行ったところがん細胞内への標識ミトコンドリアの移行は増加した。次にマウスの大腸がん細胞であるCT26細胞からエチジウムブロマイド法でミトコンドリア呼吸能の低下した細胞を作成し間葉系幹細胞と共培養したところコントロールと比較してより顕著なミトコンドリアの移行が確認された。このミトコンドリア移行に昨年度認められたClaudinを介した癌細胞-間葉系幹細胞の細胞接着が関与している可能性が示唆された。抗癌剤はミトコンドリアDNAに結合し早期からミトコンドリアDNA損傷を介した機能不全を惹起することが報告されておりミトコンドリア移行による呼吸能の回復が抗がん剤耐性に寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、ES細胞を用いたクローディン抗体安全性を検討するのと並行して、細胞間オルガネラ移行へのクローディンの関与を検討し知見を得た。

今後の研究の推進方策

次年度は、ES細胞などを用いたクローディン抗体安全性について総括を行う。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M*, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 10 (22): ; 2019. 巻: 10 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermittent calorie restriction enhances epithelial-mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Oncol 52: , 2018 巻: 52 ページ: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Cancer Sci 109(6):, 2018. 巻: 109 ページ: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Safety evaluation of a human chimeric monoclonal antibody that recognizes the extracellular loop domain of claudin-2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Hata T, Tada M, Iida M, Watari A, Okada Y, Doi T, Kuniyasu H, Yagi K, Kondoh M
  • 雑誌名: Eur J Pharm Sci , 2018. 巻: 117 ページ: 161-167
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2018.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic adenocarcinoma upregulated factor has oncogenic functions in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Kurihara M, Nishiguchi Y, Nakashima C, Kirita T, Kuniyasu H.
  • 雑誌名: Histopathol 巻: 70 ページ: 539-548
  • DOI: 10.1111/his.13097.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Lett 15(4): , 2018. 巻: 15 ページ: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc finger AN1-type containing 4 is a novel marker for predicting metastasis and poor prognosis in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara M, Sasahira T, Nakahiro, Nakashima C, Kuniyasu H, Kirita T
  • 雑誌名: J Clin Pathol 71(5):, 2018. 巻: 71 ページ: 436-441
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2017-204770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NIPA-like domain containing 1 is a novel tumor-promoting factor in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Nishiguchi Y, Kurihara-Shimomura M, Nakashima C, Kuniyasu H, Kirita T.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 144 ページ: 875-882
  • DOI: 10.1007/s00432-018-2612-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multifarious functions of pyruvate kinase M2 in oral cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara-Shimomura M, Sasahira T, Nakashima C, Kuniyasu H, Shimomura H, Kirita T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: 10
  • DOI: 10.3390/ijms19102907.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 36561-36574
  • DOI: org/10.18632/oncotarget.26337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 17 ページ: 258
  • DOI: org/10.1186/s12944-018-0908-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, 2019.3.29-4.3
• [学会発表] 抗 claudin-4 抗体のがん治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基、西口由希子、谷 里奈、岸 真五、近藤昌夫
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会、ワークショップ：多機能な細胞接着分子が関わるがんの理解 - 診断・治療への応用をめざして、札幌市、2018.6.21-23
  • 招待講演
• [学会発表] がんのエネルギー代謝―がん悪性形質との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基、森汐莉、谷里奈、岸真吾、西口由希子、森拓也、宮川良博、後藤桂、川原勲、大森斉
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会、シンポジウム：がんメタボローム－マルチオミクスによる複雑性の統一－、東京都、2018.11.16-17
  • 招待講演
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/